Mänskliga modeller av selektiv insulinresistens: pankreasklämma

Inklusionskriterier:

• Män och kvinnor i åldrarna 18-65 år
• Kroppsmassaindex på 25,0-45,0 kg/m2
• Kunna förstå engelska och/eller spanska i tal och skrift

• Bevis på insulinresistens, representerat av något eller alla av följande kriterier:

  • Uppfyller någon av American Diabetes Associations definitioner för prediabetes eller nedsatt fasteglukos (IFG) under föregående år och på screeninglabb:

    1. Prediabetes: Hemoglobin A1c 5,7-6,4 %
    2. IFG: plasmaglukos på 100-125 mg/dL efter 8 timmars fasta
• Homeostasmodell för insulinresistens (HOMA-IR) poäng ≥ 2,73
• Fastande hyperinsulinemi (fastande insulinnivå ≥ 13 µU/ml) på screeninglaboratorier
• Diagnostiserats med, eller kliniskt bedöms ha hög risk för, metabolisk dysfunktion-associerad steatotisk leversjukdom (MASLD) av hepatolog eller annan kvalificerad läkare
• Skriftligt informerat samtycke (på engelska eller spanska) och eventuella lokalt erforderliga tillstånd (t.ex. Health Insurance Portability and Accountability Act) erhållits från deltagaren innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.

Uteslutningskriterier:

• Det går inte att ge informerat samtycke på engelska eller spanska
• Ovilja att endast använda underlägget eller urinoaren för att ogiltigförklara eller avstå från icke-uppkommande användning av mobila enheter under klämman
• Dokumenterad viktminskning på ≥ 5 % av baslinjen under de senaste 3 månaderna

• Onormalt blodtryck (inklusive vid behandling, om ordinerats)

  • Systoliskt blodtryck < 90 mm Hg eller > 160 mm Hg, och/eller
  • Diastoliskt blodtryck < 60 mm Hg eller > 100 mm Hg

• Onormal vilopuls: < 60 eller ≥ 110 slag/min

  • Sinus brady- eller takykardi som har upparbetats och ansetts vara godartad av rekrytens personliga läkare kan tillåtas efter PI:s gottfinnande
• Onormal screening-elektrokardiogram (eller om det finns på fil, utfört inom de föregående 90 dagarna)

• Laboratoriebevis på diabetes mellitus:

  • Hemoglobin A1c ≥ 6,5 % och/eller
  • Fastande plasmaglukos ≥ 126 mg/dL
• Positivt kvalitativt β-hCG (humant koriongonadotropin, β-subenhet) (dvs graviditetstest) hos kvinnor i fertil ålder
• Positiv urinläkemedelsscreening, förutom lagligt ordinerade mediciner och/eller marijuana

• Leverfunktionsavvikelser (något av följande)

  • Transaminaser (ASAT eller ALAT) > 3,0 x den övre normalgränsen
  • Totalt bilirubin > 1,25 x den övre normalgränsen
• Fastande serumtriglycerider vid screening ≥ 400 mg/dL
• Onormal screening av serumelektrolyter som anses vara potentiellt signifikanta enligt PI:s kliniska bedömning

• Onormalt fullständigt blodvärde (CBC) (något av följande)

  • Hemoglobin < 10 g/dL eller hematokrit < 30 %
  • Trombocytantal < 100 000/µL
• Kvinnor som för närvarande är gravida, mätt med serum och/eller urin β-hCG, eller försöker bli gravida
• Kvinnor som ammar för närvarande

• Historia av att ha uppfyllt någon av American Diabetes Associations definitioner av diabetes mellitus (dvs öppen diabetes):

  • Hemoglobin A1c ≥ 6,5 %, eller snabb ökning av dokumenterade HbA1c-värden som orsakar klinisk oro för utvecklande insulinbrist
  • Plasmaglukos ≥ 126 mg/dL efter 8 timmars fasta
  • Plasmaglukos på ≥ 200 mg/dL vid 2 timmar efter intag av 75 g glukos
  • Slumpmässig plasmaglukos ≥ 200 mg/dL associerad med typiska hyperglykemiska symtom, diabetisk ketoacidos eller hyperglykemiskt-hyperosmolärt tillstånd
• Historik av graviditetsdiabetes mellitus under de senaste 5 åren

• Användning av de flesta antidiabetiska läkemedel inom 30 dagar före screening

  • Uteslutna: tiazolidindioner, sulfonylureor, meglitinider, DPP4-hämmare, GLP-1-receptoragonister, SGLT2-hämmare, amylinmimetika, akarbos, insulin
  • Metformin är acceptabelt förutsatt att rekryter uppfyller alla inklusionskriterier vid screening
• Klinisk oro för absolut insulinbrist (t.ex. typ 1-diabetes, pankreassjukdom)
• Kända diagnoser av familjär kombinerad hyperlipidemi eller familjärt kylomikronemisyndrom

• Användning av vissa lipidsänkande läkemedel inom 30 dagar före screeningbesök:

  • Fibrater (t.ex. fenofibrat, klofibrat, gemfibrozil)
  • Receptbelagda omega-3-fettsyror (t.ex. Lovaza®, Vascepa®)

• Känd, dokumenterad historia, vid tidpunkten för screening, av något av följande medicinska tillstånd:

  • Pankreas patologi
  • Kardiovaskulära sjukdomar (OBS: okomplicerad hypertoni är inte uteslutande)
  • Kronisk njursjukdom, steg 3 eller högre (uppskattad glomerulär filtrationshastighet < 60 mL min-1 1,73 m-2), oavsett orsak
  • Avancerad eller svår leversjukdom
  • Gallstenssjukdom
  • Kronisk virussjukdom
  • Malabsorptiva tillstånd (aktiva)
  • Aktiv anfallsstörning (inklusive kontrollerad med antiepileptika)
  • Psykiatriska sjukdomar som orsakar funktionsnedsättning och/eller som kräver användning av antidopaminerga antipsykotiska läkemedel associerade med betydande viktökning/metabolisk dysfunktion (t.ex. klozapin, olanzapin), monoaminoxidashämmare, tricykliska antidepressiva medel eller litium
  • Känd binjuresjukdom
  • Venös tromboembolisk sjukdom (djup ventrombos eller lungemboli) eller någon nödvändig användning av terapeutisk antikoagulering
  • Blödningsrubbningar, inklusive på grund av antikoagulering eller signifikant anemi (se ovan)
  • Aktiv malignitet, eller hormonellt aktiv benign neoplasm
• Klinisk oro för ökad risk för volymöverbelastning, inklusive på grund av mediciner och/eller hjärt/lever/njurproblem, enligt listan ovan
• Klinisk oro för ökad risk för hypokalemi, inklusive lågt kalium i screeninglaboratorier (dvs. under den nedre normalgränsen), användning av vissa mediciner eller andra medicinska tillstånd som anges ovan

• Användning av vissa läkemedel för närvarande eller inom 30 dagar före screening:

  • Förskrivna läkemedel som används för någon av indikationerna i föregående lista över uteslutna tillstånd, eller deras användning inom 30 dagar före screening, med undantag för:
  • Användning av läkemedel som ordinerats för andra indikationer än de uteslutningsdiagnoser/ändamål som anges ovan, t.ex. antiepileptika som används för indikationer utan anfall, ACEi (angiotensinomvandlande enzymhämmare) / ARB (angiotensinreceptorblockerare) som används för okomplicerad hypertoni snarare än för kongestivt blodtryck. hjärtsvikt etc. Notera som ovan att antidiabetika förutom metformin inom 30 dagar efter screening är uteslutna.
  • Loop-diuretika (furosemid, torsemid, etakrynsyra)
  • Orala eller parenterala kortikosteroider (vid mer än prednison 5 mg dagligen eller motsvarande) i mer än 3 dagar under de föregående 30 dagarna; topikala och inhalerade formuleringar är tillåtna
  • Fludrokortison
  • Betablockerare eller icke-dihydropyridin kalciumkanalblockerare (verapamil eller diltiazem)

• Historik av viss viktminskning (bariatrisk) operation, inklusive:

  • Roux-en-Y gastric bypass
  • Biliopankreatisk avledning
  • Restriktiva procedurer (höftband, ärmgastrektomi) utförda under de senaste 6 månaderna
• Klinisk oro för överanvändning av alkohol, inklusive nyligen dokumenterad historia under screening och/eller deltagarrapport om att regelbundet konsumera mer än 2 drinkar per dag för män eller 1 drink per dag för kvinnor.

• Positiv urinläkemedelsscreening, med undantag för:

  • Lagligt förskrivna läkemedel
  • Marijuana/THC positivitet, förutsatt att deltagaren går med på att inte använda den under samma period som de kommer att avstå från alkohol
• Anamnes med allvarlig infektion eller pågående febersjukdom inom 14 dagar efter screening
• Alla andra sjukdomar, tillstånd eller laboratorievärden som, enligt utredarens åsikt, skulle utsätta deltagaren för en oacceptabel risk och/eller störa analysen av studiedata.
• Känd allergi/överkänslighet mot någon komponent i läkemedelsformuleringarna, livsmedel (inklusive soja, mejeriprodukter, jordnötter, trädnötter eller ägg), IV-infusionsutrustning, plast, lim eller silikon, historia av reaktioner på infusionsstället vid intravenös administrering av andra läkemedel , eller pågående kliniskt viktig allergi/överkänslighet enligt bedömningen av utredaren.
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie av någon prövningsläkemedelsterapi inom 30 dagar före screening eller inom 5 halveringstider av ett prövningsmedel, beroende på vilket som är längre.