Modelos humanos de resistência seletiva à insulina: pinça pancreática

Critérios de inclusão:

• Homens e mulheres, de 18 a 65 anos
• Índice de massa corporal de 25,0-45,0 kg/m2
• Capaz de compreender inglês e/ou espanhol escrito e falado

• Evidência de resistência à insulina, representada por um ou todos os seguintes critérios:

  • Atender qualquer uma das definições da American Diabetes Association para pré-diabetes ou glicemia de jejum prejudicada (IFG) no ano anterior e em laboratórios de triagem:

    1. Pré-diabetes: Hemoglobina A1c 5,7-6,4%
    2. IFG: glicemia plasmática de 100-125 mg/dL após jejum de 8 horas
• Pontuação do Modelo de Homeostase de Resistência à Insulina (HOMA-IR) ≥ 2,73
• Hiperinsulinemia em jejum (nível de insulina em jejum ≥ 13 µU/mL) em laboratórios de triagem
• Diagnosticado ou clinicamente considerado de alto risco para doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD) por hepatologista ou outro médico qualificado
• Consentimento informado por escrito (em inglês ou espanhol) e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Lei de Responsabilidade e Portabilidade de Seguro Saúde) obtida do participante antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.

Critérios de exclusão:

• Incapaz de fornecer consentimento informado em inglês ou espanhol
• Relutância em usar apenas arrastadeira ou mictório para urinar ou abster-se de usar dispositivos móveis não emergenciais durante a pinça
• Perda de peso documentada ≥ 5% do valor basal nos últimos 3 meses

• Pressão arterial anormal (inclusive em tratamento, se prescrito)

  • Pressão arterial sistólica < 90 mm Hg ou > 160 mm Hg e/ou
  • Pressão arterial diastólica < 60 mm Hg ou > 100 mm Hg

• Frequência cardíaca em repouso anormal: < 60 ou ≥ 110 bpm

  • Bradicardia ou taquicardia sinusal que tenha sido investigada e considerada benigna pelo médico pessoal do recruta pode ser permitida a critério do PI
• Eletrocardiograma de triagem anormal (ou, se registrado, realizado nos últimos 90 dias)

• Evidência laboratorial de diabetes mellitus:

  • Hemoglobina A1c ≥ 6,5% e/ou
  • Glicose plasmática em jejum ≥ 126 mg/dL
• β-hCG qualitativo positivo (gonadotrofina coriônica humana, subunidade β) (ou seja, teste de gravidez) em mulheres com potencial para engravidar
• Teste de urina para drogas positivo, exceto para medicamentos legalmente prescritos e/ou maconha

• Anormalidades da função hepática (qualquer um dos seguintes)

  • Transaminases (AST ou ALT) > 3,0 x o limite superior do normal
  • Bilirrubina total > 1,25 x o limite superior do normal
• Triglicerídeos séricos em jejum na triagem ≥ 400 mg/dL
• Eletrólitos séricos de triagem anormais que são considerados potencialmente significativos de acordo com o julgamento clínico do IP

• Hemograma completo (CBC) anormal (qualquer um dos seguintes)

  • Hemoglobina < 10 g/dL ou hematócrito < 30%
  • Contagem de plaquetas < 100.000/µL
• Mulheres atualmente grávidas, medidas por β-hCG sérico e/ou urinário, ou tentando engravidar
• Mulheres atualmente amamentando

• História de ter atendido a qualquer uma das definições de diabetes mellitus da American Diabetes Association (ou seja, diabetes evidente):

  • Hemoglobina A1c ≥ 6,5% ou aumento rápido nos valores documentados de HbA1c, causando preocupação clínica pela evolução da deficiência de insulina
  • Glicose plasmática ≥ 126 mg/dL após jejum de 8 horas
  • Glicose plasmática ≥ 200 mg/dL 2 horas após a ingestão de uma carga de glicose de 75 g
  • Glicose plasmática aleatória ≥ 200 mg/dL associada a sintomas típicos de hiperglicemia, cetoacidose diabética ou estado hiperglicêmico-hiperosmolar
• História de diabetes mellitus gestacional nos últimos 5 anos

• Uso da maioria dos medicamentos antidiabéticos nos 30 dias anteriores à triagem

  • Excluídos: tiazolidinedionas, sulfonilureias, meglitinidas, inibidores de DPP4, agonistas do receptor GLP-1, inibidores de SGLT2, miméticos de amilina, acarbose, insulina
  • A metformina é aceitável desde que os recrutas atendam a todos os critérios de inclusão na triagem
• Preocupação clínica com deficiência absoluta de insulina (por exemplo, diabetes tipo 1, doença pancreática)
• Diagnósticos conhecidos de hiperlipidemia familiar combinada ou síndrome de quilomicronemia familiar

• Uso de certos medicamentos hipolipemiantes nos 30 dias anteriores à consulta de triagem:

  • Fibratos (por exemplo, fenofibrato, clofibrato, gemfibrozil)
  • Ácidos graxos ômega-3 com prescrição médica (por exemplo, Lovaza®, Vascepa®)

• História conhecida e documentada, no momento da triagem, de qualquer uma das seguintes condições médicas:

  • Patologia pancreática
  • Doenças cardiovasculares (Observação: hipertensão não complicada não é excludente)
  • Doença renal crônica, estágio 3 ou superior (taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL min-1 1,73 m-2), de qualquer causa
  • Doença hepática avançada ou grave
  • Doença do cálculo biliar
  • Doença viral crônica
  • Condições de má absorção (ativas)
  • Transtorno convulsivo ativo (incluindo controlado com medicamentos antiepilépticos)
  • Doenças psiquiátricas que causam comprometimento funcional e/ou requerem uso de medicamentos antipsicóticos antidopaminérgicos associados a ganho de peso significativo/disfunção metabólica (por exemplo, clozapina, olanzapina), inibidores da monoamina oxidase, antidepressivos tricíclicos ou lítio
  • Doença adrenal conhecida
  • Doença tromboembólica venosa (trombose venosa profunda ou embolia pulmonar) ou qualquer uso necessário de anticoagulação terapêutica
  • Distúrbios hemorrágicos, inclusive devido à anticoagulação, ou anemia significativa (ver acima)
  • Malignidade ativa ou neoplasia benigna hormonalmente ativa
• Preocupação clínica com risco aumentado de sobrecarga de volume, inclusive devido a medicamentos e/ou problemas cardíacos/fígados/rins, conforme listado acima
• Preocupação clínica com risco aumentado de hipocalemia, incluindo baixo teor de potássio em laboratórios de triagem (ou seja, abaixo do limite inferior do normal), uso de certos medicamentos ou quaisquer condições médicas listadas acima

• Uso de certos medicamentos atualmente ou nos 30 dias anteriores à triagem:

  • Medicamentos prescritos usados ​​para qualquer uma das indicações da lista anterior de condições excluídas, ou seu uso dentro de 30 dias antes da triagem, exceto subsídios para:
  • Uso de medicamentos prescritos para indicações diferentes dos diagnósticos/finalidades excludentes listados acima, por exemplo, medicamentos antiepilépticos usados ​​para indicações não convulsivas, IECA (inibidor da enzima conversora de angiotensina) / BRA (bloqueador do receptor de angiotensina) usados ​​para hipertensão não complicada, em vez de para hipertensão congestiva insuficiência cardíaca, etc. Observe, como acima, que os medicamentos antidiabéticos, exceto metformina, dentro de 30 dias após a triagem são excluídos.
  • Diuréticos de alça (furosemida, torsemida, ácido etacrínico)
  • Corticosteróides orais ou parenterais (mais de 5 mg de prednisona por dia ou equivalente) por mais de 3 dias nos 30 dias anteriores; formulações tópicas e inaladas são permitidas
  • Fludrocortisona
  • Betabloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio não dihidropiridínicos (verapamil ou diltiazem)

• História de certas cirurgias para perda de peso (bariátrica), incluindo:

  • Bypass gástrico em Y-de-Roux
  • Desvio biliopancreático
  • Procedimentos restritivos (faixa abdominal, gastrectomia vertical) realizados nos últimos 6 meses
• Preocupação clínica com o uso excessivo de álcool, incluindo história recente documentada durante a triagem e/ou relato do participante de consumir regularmente mais de 2 bebidas por dia para homens ou 1 bebida por dia para mulheres.

• Teste de urina para drogas positivo, com exceções para:

  • Medicamentos prescritos legalmente
  • Positividade para maconha/THC, desde que o participante concorde em não utilizá-la durante o mesmo período em que se absterá de álcool
• História de infecção grave ou doença febril contínua dentro de 14 dias após a triagem
• Qualquer outra doença, condição ou valor laboratorial que, na opinião do investigador, colocaria o participante em um risco inaceitável e/ou interferiria na análise dos dados do estudo.
• Alergia/hipersensibilidade conhecida a qualquer componente das formulações do medicamento, alimentos (incluindo soja, laticínios, amendoim, nozes ou ovo), equipamento de infusão intravenosa, plásticos, adesivos ou silicone, histórico de reações no local de infusão com administração intravenosa de outros medicamentos , ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em curso, conforme julgado pelo investigador.
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico de qualquer terapia medicamentosa experimental dentro de 30 dias antes da triagem ou dentro de 5 meias-vidas de um agente experimental, o que for mais longo.