Une étude ouverte à doses multiples et à augmentation de dose pour comprendre la sécurité de la thérapie d'édition de gènes CRISPR et ses effets à long terme chez les patients atteints de DMD (MUSCLE) (MUSCLE)
Une étude clinique lancée par un chercheur évaluant la thérapie d'édition génique CRISPR-hfCas12Max dans le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)
La dystrophine musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie d'atrophie musculaire mortelle, liée à l'X, provoquée par des mutations du gène DMD codant pour les protéines de la dystrophine, dont les symptômes apparaissent avant l'âge de 6 ans chez les garçons. Ces mutations abolissent la production de dystrophine dans le muscle, entraînant une carence en dystrophine au niveau de la membrane des myofibres, une dégénérescence continue des fibres, la nécessité d'une ventilation assistée, une inflammation respiratoire, une perte de la capacité de marche à l'adolescence, suivie d'un déclin respiratoire et cardiaque et finalement d'une mort prématurée. avant l'âge de 30 ans.
Actuellement, il n'existe que des glucocorticoïdes pour le traitement de soutien standard de la DMD, qui peuvent améliorer les symptômes de la maladie mais ne modifient pas l'issue de la maladie. Trois médicaments oligonucléotidiques antisens (ASO) ont été approuvés pour traiter la DMD avec des mutations de la région des points chauds de l'exon 45-55. . Cependant, ils ne peuvent restaurer que des traces de protéine dystrophine, ce qui est insuffisant pour apporter de réels bénéfices cliniques. La thérapie de remplacement génique a été approuvée en utilisant des vecteurs de virus adéno-associés (AAV) pour délivrer le gène de la « mini-dystrophine ». Pourtant, les versions d’expression génique de la mini-dystrophine de la fonctionnalité tronquée de la dystrophine sont sacrifiées et limitées.
HG302 utilise un seul vecteur AAV pour fournir le système d'édition d'ADN CRISPR/hfCas12Max dans le site donneur d'épissage de l'exon 51 DMD humain. Des études précliniques ont montré qu'une seule injection intraveineuse de HG302 restaure de manière significative l'expression de la protéine dystrophine dans les fibres musculaires et sauve leur fonction musculaire chez des souris DMD humanisées à des niveaux de type sauvage, avec une efficacité durable.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Première phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Shanghai Municipality
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Shanghai, Shanghai Municipality, Chine
- Shanghai Children s Medical Center Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medical
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'intégration :
- Hommes ≥ 4 et ≤ 8 ans au moment de la signature du consentement éclairé, avec diagnostic clinique de DMD ;
- Les types de mutations du gène DMD sont des délétions dans les exons 52, 52-61 ou 52-63 ;
- Capable de marcher au moins 10 mètres de façon autonome ;
- Disposé à coopérer avec le test de biopsie musculaire ;
- Paramètres acceptables d'hématologie, de chimie clinique et de laboratoire d'urine.
Critères d'exclusion :
- Présence d’une infection active ;
- Présence de manifestations de cardiomyopathie associées à la DMD ;
- Insuffisance respiratoire nécessitant une ventilation invasive ou non invasive ;
- Infections graves telles que pneumonie, pyélonéphrite ou méningite dans les 4 semaines précédant la perfusion du médicament d'essai ;
- Chirurgie antérieure du système nerveux central dans les 6 mois précédant l'inscription ;
- Utilisation de tout médicament expérimental ou médicament sautant d'exon (qu'il soit expérimental ou non) 6 mois avant le dépistage ;
- Traitement antérieur par thérapie génique ou thérapie cellulaire (par exemple, transplantation de cellules souches) ;
- Toute autre condition qui ne permettrait pas au sujet potentiel de terminer les examens de suivi au cours de l'étude et rendrait, de l'avis de l'investigateur, le sujet potentiel inadapté à l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: HG302
L'étude recrutera jusqu'à 2 cohortes de doses
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Once intravenous injection; The duration of the study is about 110 weeks for each subject, including a 6 weeks screening period, enrollment visit, treatment visit, and 104 weeks follow-up period.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence et gravité des événements indésirables systémiques
Délai: 26 semaines
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Nombre d'événements indésirables (EI), d'événements indésirables graves (EIG) et de toxicités limitant la dose (DLT)
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26 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement par rapport à la valeur initiale du pourcentage de fibres positives pour la dystrophine
Délai: 26 semaines
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Test du pourcentage de fibres positives pour la dystrophine jusqu'à la détection de l'expression de la dystrophine
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26 semaines
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Changement par rapport à la valeur initiale de l'intensité des fibres de dystrophine
Délai: 26 semaines
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Testez l’intensité des fibres de dystrophine pour détecter l’expression de la dystrophine
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26 semaines
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Change from baseline in dystrophin expression in skeletal muscle (western blotting)
Délai: 26weeks
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Test dystrophin expression
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26weeks
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Change from baseline in North Star Ambulatory Assessment scale and 6 minutes' walk test
Délai: 26 weeks
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North Star Ambulatory Assessment scale documents motor performance in children, with total score range from 0-34, the higher score means better motor performance; 6 minutes walk test measures walking endurance, allowing subjects to walk continuously for 6 minutes at the fastest possible pace.
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26 weeks
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Study Director, HuidaGene Therapeutics Co., Ltd.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies musculo-squelettiques
- Maladies du système nerveux
- Maladies musculaires
- Maladies neuromusculaires
- Maladies génétiques, innées
- Maladies génétiques liées à l'X
- Troubles musculaires atrophiques
- Dystrophies musculaires
- Maladies et anomalies congénitales, héréditaires et néonatales
- Dystrophie Musculaire, Duchenne
Autres numéros d'identification d'étude
- HG30201
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Description du régime IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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