Um estudo aberto de escalonamento de dose multidose para compreender a segurança da terapia de edição genética CRISPR e seus efeitos duradouros em pacientes com DMD (MÚSCULO) (MUSCLE)

A distrofina muscular de Duchenne (DMD) é uma doença de perda muscular fatal, ligada ao cromossomo X, causada por mutações no gene DMD que codifica as proteínas distrofinas, com início dos sintomas antes dos 6 anos de idade em meninos. Essas mutações abolem a produção de distrofina no músculo, levando à deficiência de distrofina na membrana das miofibras, à degeneração contínua das fibras, à necessidade de ventilação assistida, à inflamação respiratória, à perda da capacidade de caminhar na adolescência, seguida de declínio respiratório e cardíaco e, eventualmente, à morte prematura. antes dos 30 anos.

Atualmente, existem apenas glicocorticóides para a terapia de suporte padrão da DMD, que podem melhorar os sintomas da doença, mas não alteram o resultado da doença. Três medicamentos oligonucleotídeos antisense (ASOs) foram aprovados para tratar DMD com mutações na região hotspot do exon 45-55 . No entanto, eles só podem restaurar vestígios de proteína distrofina, o que é insuficiente para trazer benefícios clínicos reais. A terapia de substituição genética foi aprovada usando vetores de vírus adeno-associados (AAV) para entregar o gene da “mini-distrofina”. No entanto, as versões de expressão genética da mini-distrofina da funcionalidade da distrofina truncada são sacrificadas e limitadas.

O HG302 usa um único vetor AAV para fornecer o sistema de edição de DNA CRISPR/hfCas12Max no local doador de splice do exon 51 do DMD humano. Estudos pré-clínicos demonstraram que uma única injeção intravenosa de HG302 restaura significativamente a expressão da proteína distrofina nas fibras musculares e resgata sua função muscular em camundongos DMD humanizados para níveis de tipo selvagem, com eficácia duradoura e duradoura.