Открытое исследование с увеличением дозы нескольких доз для понимания безопасности терапии редактирования генов CRISPR и ее долгосрочных эффектов у пациентов с МДД (MUSCLE) (MUSCLE)

Мышечный дистрофин Дюшенна (МДД) — это Х-сцепленное смертельное заболевание, связанное с атрофией мышц, вызванное мутациями в гене МДД, кодирующем белки дистрофина, с появлением симптомов у мальчиков в возрасте до 6 лет. Эти мутации прекращают выработку дистрофина в мышцах, что приводит к дефициту дистрофина в мембране миофибрилл, продолжению дегенерации волокон, необходимости искусственной вентиляции легких, воспалению дыхательных путей, потере способности ходить в подростковом возрасте с последующим упадком дыхания и сердечной деятельности и, в конечном итоге, преждевременной смерти. до 30 лет.

В настоящее время для стандартной поддерживающей терапии МДД существуют только глюкокортикоиды, которые могут улучшить симптомы заболевания, но не изменить исход заболевания. Три препарата антисмысловых олигонуклеотидов (АСО) были одобрены для лечения МДД с мутациями в области горячих точек экзона 45-55. . Однако они могут восстановить лишь следовые количества белка дистрофина, которых недостаточно для того, чтобы принести реальную клиническую пользу. Была одобрена генная заместительная терапия с использованием векторов аденоассоциированного вируса (AAV) для доставки гена «мини-дистрофина». Тем не менее, версии усеченной функциональности дистрофина, экспрессирующие гены мини-дистрофина, приносятся в жертву и ограничиваются.

HG302 использует один вектор AAV для доставки системы редактирования ДНК CRISPR/hfCas12Max в донорный сайт сплайсинга экзона 51 человеческого МДД. Доклинические исследования показали, что однократная внутривенная инъекция HG302 значительно восстанавливает экспрессию белка дистрофина в мышечных волокнах и восстанавливает их мышечную функцию у гуманизированных мышей с МДД до уровня дикого типа с длительной и устойчивой эффективностью.