Efficacité et innocuité de l'endoxifène chez les patients atteints de trouble bipolaire I

Critères d'intégration :

1. Patients de sexe masculin âgés de ≥ 18 à ≤ 65 ans et patientes ménopausées (12 mois sans règles sans autre cause médicale alternative) disposés à donner leur consentement éclairé écrit avec au moins un parent au premier degré (le représentant légalement acceptable [LAR]) pour participer dans l'étude avant de lancer toute procédure liée à l'étude.
2. Six mois d'aménorrhée spontanée avec des taux sériques de FSH > 40 mUI/mL ; OU avez subi une ovariectomie chirurgicale bilatérale (avec ou sans hystérectomie) il y a au moins six mois. Dans le cas d'une ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi des niveaux d'hormones, si elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
3. Les patients doivent avoir un diagnostic de trouble bipolaire I et présenter actuellement un épisode maniaque aigu avec ou sans caractéristiques mixtes selon les critères du DSM-5 jugés par l'investigateur.
4. Score total sur l'échelle d'évaluation de la jeune manie (YMRS) > 25 et ≥ 4 sur deux des quatre éléments de base (irritabilité, parole, contenu, comportement perturbateur/agressif) lors du dépistage et lors de la randomisation (référence). Le seuil de gravité optimal YMRS23 de 25 a été choisi car il correspond à une valeur prédictive positive (VPP) de 83 %, ce qui signifie que 83 % des patients avec un score initial ≥ 25 sont au moins « marquablement malades ».
5. Score > 4 dans les critères de gravité de la maladie de l'échelle d'impressions cliniques globales - trouble bipolaire (CGI-BP) pour la maladie globale lors du dépistage et de la randomisation (référence).
6. Prêt pour une hospitalisation volontaire (avec le LAR qui l'accompagne si nécessaire et comme conseillé par l'enquêteur) pour l'épisode maniaque en cours pendant au moins 2 jours avant la randomisation pendant 21 jours de période de traitement hospitalier.
7. La dernière prise du ou des médicaments contre le trouble borderline doit avoir lieu 2 à 7 jours avant la randomisation, en fonction de la demi-vie plasmatique de chaque médicament.
8. Le patient et/ou LAR comprennent et acceptent de se conformer à toutes les exigences de l'étude.
9. Les patients de sexe masculin en âge de procréer doivent pratiquer une contraception adéquate et toutes les partenaires féminines doivent accepter l'utilisation d'une contraception très efficace. Des documents doivent être fournis pour la stérilisation chirurgicale des patients de sexe masculin qui ne sont pas en âge de procréer.

11. Le patient n'a pris et s'engage à ne prendre aucun médicament ou thérapie interdit par le protocole (voir la liste dans la section 14.7) pendant toute la période d'étude.

12. Patients ne présentant aucune maladie significative ni aucun résultat anormal cliniquement significatif, à l'exception du trouble borderline lors du dépistage, y compris les antécédents médicaux, l'examen physique, les évaluations de laboratoire, l'enregistrement d'un ECG à 12 dérivations et d'une radiographie thoracique (vue postéro-antérieure), etc., ce qui est probable pour nuire à la sécurité du patient et peut avoir un impact sur les résultats cliniques de l'étude en participant à l'étude ou aux objectifs de l'étude de l'avis de l'enquêteur.

13. Sujets jugés cliniquement ne pas présenter de risque de suicide grave (toutes les réponses au C-SSRS de base sont « Non ») ou de risque d'homicide selon l'interrogatoire clinique.

Critères d'exclusion :

1. Patients nouvellement diagnostiqués n’ayant jamais été exposés à un traitement approprié pour leur trouble de l’humeur bipolaire.
2. Amélioration ≥ 20 % des scores totaux YMRS entre les visites de dépistage et de randomisation.
3. Patients qui répondent aux critères du DSM-5 pour tout trouble psychiatrique autre que le trouble bipolaire I avec épisodes maniaques aigus avec ou sans caractéristiques mixtes
4. Patients souffrant de troubles épileptiques
5. Trouble obsessionnel compulsif ou tout autre trouble anxieux comorbide de l'axe I
6. Patients présentant un trouble de la personnalité limite ou antisociale d'une gravité actuelle suffisante pour interférer avec la conduite de l'étude
7. Les patientes présentant des symptômes préménopausiques classiques couraient un risque de développer des bouffées de chaleur intolérables et des saignements vaginaux irréguliers.

8. Utilisation des médicaments suivants :

   • Agents antihypertenseurs si une dose stable n'a pas été administrée pendant au moins 1 mois avant la randomisation
   • Antidépresseurs dans la semaine (ou une période de 5 demi-vies du médicament) précédant la randomisation
   • Utilisation continue quotidienne ou permanente de benzodiazépines au cours du mois précédant le dépistage (environ 5 semaines avant le dépistage)
   • Inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) et inhibiteurs du CYP2D6/CYP3A4 14 jours avant la randomisation
   • Dépôt des médicaments antipsychotiques dans un intervalle de dosage avant la randomisation
   • Utilisation d'œstrogènes systémiques 6 semaines avant la randomisation
   • Patients actuellement sous carbapénème

9. L'une des anomalies de laboratoire suivantes

   • Bilirubine sérique ≥ 1,5 fois la LSN
   • AST/ALT sérique ≥ 2,5 fois la LSN
   • TSH sérique > 10 % au-dessus de la LSN, quel que soit le traitement de l'hypothyroïdie ou de l'hyperthyroïdie
   • Taux de triglycérides sériques > 2,5 fois la LSN

10. Les patients présentant les affections cardiaques suivantes sont exclus :

    • Infarctus du myocarde récent (<12 mois)
    • Allongement de l'intervalle QTc (électrocardiogramme de dépistage avec QTc > 450 msec pour les hommes, QTc > 470 msec pour les femmes)
    • Antécédents d'allongement de l'intervalle QTc ou d'utilisation de médicaments concomitants (tels que jugés par l'investigateur) qui prolongent l'intervalle QTc
    • Arythmie cardiaque soutenue ou antécédents d'arythmie cardiaque soutenue
    • Insuffisance cardiaque congestive décompensatoire
    • Bloc de branche gauche complet
    • Bloc cardiaque du premier degré avec intervalle PR > 0,22 seconde
11. Présence d'un trouble de la coagulation ; antécédents actifs ou antérieurs de thromboembolie veineuse, y compris thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire
12. Immobilisation prolongée actuelle
13. Antécédents ou présence actuelle d'une pathologie rétinienne, y compris une thrombose veineuse rétinienne
14. Risque accru d'accident vasculaire cérébral selon la discrétion de l'enquêteur
15. Antécédents d'hypersensibilité ou d'intolérance au tamoxifène ou à tout autre ingrédient de la préparation
16. Maladies graves et instables, notamment hépatiques, rénales, gastro-entérologiques, respiratoires, cardiovasculaires (y compris les cardiopathies ischémiques), endocrinologiques, neurologiques, immunologiques ou hématologiques selon les antécédents et l'examen médical.
17. Dépistage positif pour toute drogue faisant l'objet d'un abus lors du dépistage (à l'exception des benzodiazépines utilisées à dose thérapeutique pour la prise en charge de la manie aiguë), d'un abus de substances actives au cours des 2 derniers mois ou d'antécédents de dépendance à une substance (à l'exclusion de la nicotine et de la caféine) dans les 3 mois suivant le dépistage. .
18. Antécédents de cancer du sein ou de l'utérus, ou saignements utérins anormaux.
19. Leucopénie ou thrombocytopénie actuelle, jugée par l'enquêteur dans le meilleur intérêt pour la santé du sujet.
20. Suicidaire cliniquement significatif (le sujet répond « Oui » à n'importe quelle catégorie pour le C-SSRS de base) ou idées homicides selon l'interrogatoire clinique.
21. Participation à un essai clinique d'un autre médicament expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage.