Eficacia y seguridad del endoxifeno en pacientes con trastorno bipolar I

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos de ≥18 a ≤65 años de edad y mujeres posmenopáusicas (12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa) que deseen dar su consentimiento informado por escrito junto con al menos un familiar de primer grado (el representante legalmente aceptable [LAR]) para participar. en el estudio antes de iniciar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. Seis meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de FSH >40 mUI/ml; O haberse sometido a una ooforectomía quirúrgica bilateral (con o sin histerectomía) hace al menos seis meses. En el caso de ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado mediante una evaluación de seguimiento del nivel hormonal si se considera que no está en edad fértil.
3. Los pacientes deben tener un diagnóstico de trastorno bipolar I y presentar actualmente un episodio maníaco agudo con o sin características mixtas según los criterios del DSM-5 a juicio del investigador.
4. Puntuación total de la Young Mania Rating Scale (YMRS) de> 25 y ≥4 en dos de los cuatro elementos básicos (irritabilidad, habla, contenido, comportamiento disruptivo/agresivo) en la selección y en la aleatorización (línea de base). Se eligió el umbral de gravedad óptimo de YMRS23 de 25, ya que corresponde a un valor predictivo positivo (VPP) del 83 %, lo que significa que el 83 % de los pacientes con una puntuación inicial ≥ 25 están al menos "muy enfermos".
5. Puntuación >4 en los criterios de gravedad de la enfermedad de la escala de Impresiones Clínicas Globales-trastorno bipolar (CGI-BP) para la enfermedad general en el momento de la selección y en la aleatorización (línea de base).
6. Listo para hospitalización voluntaria (junto con el LAR adjunto si es necesario y según lo indique el investigador) para el episodio maníaco actual durante un mínimo de 2 días antes de la aleatorización durante 21 días de período de tratamiento hospitalario.
7. La última toma de medicamento para el TLP debe ser de 2 a 7 días antes de la aleatorización, dependiendo de la vida media plasmática del fármaco individual.
8. El paciente y/o LAR entienden y aceptan cumplir con todos los requisitos del estudio.
9. Los pacientes varones en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados y sus parejas femeninas deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces. Se debe proporcionar documentación para la esterilización quirúrgica de pacientes varones que no tengan potencial para engendrar hijos.

11. El paciente no ha tomado y acepta no tomar ningún medicamento o terapia prohibida por el protocolo (consulte el listado en la Sección 14.7) durante todo el período del estudio.

12. Pacientes que no presenten ninguna enfermedad significativa o hallazgos anormales clínicamente significativos, excepto DBP durante la evaluación, incluidos antecedentes médicos, examen físico, evaluaciones de laboratorio, ECG de 12 derivaciones y registro de radiografías de tórax (vista posteroanterior), etc., lo cual es probable afectar negativamente la seguridad del paciente y puede afectar el resultado clínico del estudio al participar en el estudio o en los objetivos del estudio en opinión del investigador.

13. Sujetos que clínicamente no tienen riesgo de suicidio grave (todas las respuestas al C-SSRS inicial fueron "No") o riesgo de homicidio según el cuestionario clínico.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes recién diagnosticados que no han recibido ningún tratamiento adecuado en el pasado para su trastorno del estado de ánimo bipolar.
2. Mejora ≥ 20% en las puntuaciones totales de YMRS entre las visitas de selección y aleatorización.
3. Pacientes que cumplen con los criterios del DSM-5 para cualquier trastorno psiquiátrico distinto del trastorno bipolar I con episodios maníacos agudos con o sin características mixtas.
4. Pacientes con trastorno convulsivo
5. Trastorno obsesivo compulsivo o cualquier otro trastorno de ansiedad comórbido del Eje I
6. Pacientes con trastorno de personalidad límite o antisocial de suficiente gravedad actual como para interferir con la realización del estudio.
7. Se encontró que las pacientes con síntomas premenopáusicos clásicos tenían riesgo de desarrollar sofocos intolerables y sangrado vaginal irregular.

8. Uso de los siguientes medicamentos:

   • Agentes antihipertensivos si no se ha administrado una dosis estable durante al menos 1 mes antes de la aleatorización
   • Antidepresivos en la semana (o un período de 5 vidas medias del fármaco) antes de la aleatorización
   • Uso continuo diario o de órdenes permanentes de benzodiazepinas durante el mes anterior a la selección (aproximadamente 5 semanas antes de la selección)
   • Potentes inductores del citocromo P450 (CYP) e inhibidores de CYP2D6/CYP3A4 14 días antes de la aleatorización
   • Medicamentos antipsicóticos de depósito dentro de 1 intervalo de dosificación antes de la aleatorización
   • Uso de estrógenos sistémicos 6 semanas antes de la aleatorización
   • Pacientes que actualmente toman agentes carbapenémicos.

9. Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio.

   • Bilirrubina sérica ≥ 1,5 veces el LSN
   • AST/ALT sérica ≥ 2,5 veces el LSN
   • TSH sérica >10% por encima del LSN, independientemente del tratamiento para el hipotiroidismo o el hipertiroidismo
   • Nivel de triglicéridos séricos > 2,5 veces el LSN

10. Se excluyen los pacientes con las siguientes afecciones cardíacas:

    • Infarto de miocardio reciente (<12 meses)
    • Prolongación del QTc (electrocardiograma de detección con QTc > 450 ms para hombres, QTc > 470 ms para mujeres)
    • Historial de prolongación del QTc o uso concomitante de medicamentos (a juicio del investigador) que prolongan el intervalo QTc
    • Arritmia cardíaca sostenida o antecedentes de arritmia cardíaca sostenida
    • Insuficiencia cardíaca congestiva descompensatoria
    • Bloqueo completo de rama izquierda
    • Bloqueo cardíaco de primer grado con intervalo PR > 0,22 segundos
11. Presencia de un trastorno de la coagulación; antecedentes activos o pasados ​​de tromboembolismo venoso, incluida trombosis venosa profunda o embolia pulmonar
12. Inmovilización prolongada actual
13. Historia o presencia actual de patología retiniana, incluida trombosis de la vena retiniana.
14. Mayor riesgo de accidente cerebrovascular según el criterio del investigador.
15. Historial de hipersensibilidad o intolerancia al tamoxifeno o cualquier otro ingrediente de la preparación.
16. Enfermedades graves e inestables que incluyen enfermedades hepáticas, renales, gastroenterológicas, respiratorias, cardiovasculares (incluida la cardiopatía isquémica), endocrinológicas, neurológicas, inmunológicas o hematológicas según el historial y el examen médico.
17. Prueba de detección de drogas positiva para cualquier droga de abuso en la prueba de detección (excepto benzodiazepinas utilizadas en dosis terapéuticas para el tratamiento de la manía aguda), abuso de sustancias activas en los últimos 2 meses o antecedentes de dependencia de sustancias (excluyendo nicotina y cafeína) dentro de los 3 meses posteriores a la prueba de detección. .
18. Antecedentes de cáncer de mama o de útero, o sangrado uterino anormal.
19. Leucopenia o trombocitopenia actual según lo considere el investigador en el mejor interés para la salud del sujeto.
20. Ideación suicida clínicamente significativa (el sujeto responde "Sí" a cualquier categoría de Baseline C-SSRS) u ideación homicida según el cuestionario clínico.
21. Participación en un ensayo clínico de otro medicamento en investigación dentro de los 30 días anteriores a la selección.