Werkzaamheid en veiligheid van endoxifen bij patiënten met een bipolaire I-stoornis

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke ≥18 tot ≤65 jaar en vrouwelijke postmenopauzale patiënten (12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak) die bereid zijn schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, samen met ten minste één eerstegraads familielid (de wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger [LAR]) om deel te nemen in het onderzoek voordat u met het onderzoek verband houdende procedures start.
2. Zes maanden spontane amenorroe met serum-FSH-waarden >40 mIU/ml; OF minimaal zes maanden geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) heeft ondergaan. In het geval van alleen een ovariëctomie, alleen als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een vervolgbeoordeling van de hormoonspiegels, als wordt aangenomen dat zij niet in de vruchtbare leeftijd verkeert.
3. Patiënten moeten de diagnose bipolaire I-stoornis hebben en momenteel een acute manische episode vertonen met of zonder gemengde kenmerken volgens de DSM-5-criteria, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
4. Totale score op de Young Mania Rating Scale (YMRS) van > 25 en ≥ 4 op twee van de vier kernitems (prikkelbaarheid, spraak, inhoud, storend/agressief gedrag) bij screening en bij randomisatie (basislijn). De optimale YMRS23-ernstdrempel van 25 werd gekozen omdat dit overeenkomt met een positieve voorspellende waarde (PPV) van 83%, wat betekent dat 83% van de patiënten met een baselinescore ≥ 25 op zijn minst "duidelijk ziek" is.
5. Score van >4 op de criteria voor de ernst van de ziekte van Clinical Global Impressions - bipolaire stoornis (CGI-BP) Schaal voor algehele ziekte bij screening en bij randomisatie (basislijn).
6. Klaar voor vrijwillige ziekenhuisopname (samen met de begeleidende LAR indien nodig en zoals geadviseerd door de onderzoeker) voor de huidige manische episode gedurende minimaal 2 dagen vóór randomisatie tot en met een klinische behandelingsperiode van 21 dagen.
7. De laatste inname van de medicatie(s) voor BPS moet 2-7 dagen vóór de randomisatie plaatsvinden, afhankelijk van de plasmahalfwaardetijd van het individuele geneesmiddel.
8. De patiënt en/of LAR begrijpen en gaan akkoord met het naleven van alle onderzoeksvereisten.
9. Mannelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten adequate anticonceptie toepassen, en alle vrouwelijke partners moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie. Er moet documentatie worden verstrekt voor chirurgische sterilisatie van mannelijke patiënten die geen kinderen kunnen krijgen.

11. De patiënt heeft gedurende de gehele onderzoeksperiode geen medicijnen of therapieën gebruikt die verboden zijn door het protocol (zie de lijst in paragraaf 14.7) en gaat ermee akkoord dat ook niet te doen.

12. Patiënten die geen significante ziekten of klinisch significante abnormale bevindingen hebben, behalve BPS tijdens screening, inclusief medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumevaluaties, 12-afleidingen ECG en röntgenopname van de thorax (postero-anterior weergave), etc. wat waarschijnlijk is om de veiligheid van de patiënt nadelig te beïnvloeden en kan van invloed zijn op de klinische uitkomst van het onderzoek door deelname aan het onderzoek of de onderzoeksdoelstellingen, naar de mening van de onderzoeker.

13. Van de proefpersonen werd klinisch geoordeeld dat ze geen ernstig risico op zelfmoord liepen (alle antwoorden op de C-SSRS bij baseline zijn 'Nee'), of op basis van klinische ondervragingen een risico op moord.

Uitsluitingscriteria:

1. Nieuw gediagnosticeerde patiënten die in het verleden geen geschikte behandeling hebben ondergaan voor hun bipolaire stemmingsstoornis.
2. ≥ 20% verbetering in de YMRS-totaalscores tussen screening- en randomisatiebezoeken.
3. Patiënten die voldoen aan de DSM-5-criteria voor een andere psychiatrische stoornis dan de bipolaire I-stoornis met acute manische episoden, met of zonder gemengde kenmerken
4. Patiënten met convulsies
5. Obsessieve-compulsieve stoornis of een andere comorbide As I-angststoornis
6. Patiënten met een borderline- of antisociale persoonlijkheidsstoornis die op dit moment voldoende ernstig is om de uitvoering van het onderzoek te verstoren
7. Patiënten met klassieke premenopauzale symptomen liepen een risico op het ontwikkelen van ondraaglijke opvliegers en onregelmatige vaginale bloedingen.

8. Gebruik van de volgende medicijnen:

   • Antihypertensiva als er gedurende ten minste 1 maand vóór randomisatie geen stabiele dosis is toegediend
   • Antidepressiva in de week (of een periode van 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel) voorafgaand aan randomisatie
   • Continu dagelijks of periodiek gebruik van benzodiazepines gedurende de maand voorafgaand aan de screening (ongeveer 5 weken voorafgaand aan de screening)
   • Krachtige cytochroom P450 (CYP)-inductoren en CYP2D6/CYP3A4-remmers 14 dagen vóór randomisatie
   • Depot antipsychotische medicijnen binnen 1 doseringsinterval voorafgaand aan randomisatie
   • Gebruik van systemische oestrogenen 6 weken vóór randomisatie
   • Patiënten die momenteel carbapenemmiddelen gebruiken

9. Eén van de volgende laboratoriumafwijkingen

   • Serumbilirubine ≥ 1,5 keer ULN
   • Serum ASAT/ALAT ≥ 2,5 maal ULN
   • Serum TSH >10% boven de ULN, ongeacht behandeling voor hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie
   • Serumtriglyceridenniveau > 2,5 keer ULN

10. Patiënten met de volgende hartaandoeningen zijn uitgesloten:

    • Recent myocardinfarct (<12 maanden)
    • QTc-verlenging (screening-elektrocardiogram met QTc > 450 msec voor mannen, QTc > 470 msec voor vrouwen)
    • Voorgeschiedenis van QTc-verlenging of gelijktijdig gebruik van medicijnen (zoals beoordeeld door de onderzoeker) die het QTc-interval verlengen
    • Aanhoudende hartritmestoornissen of een voorgeschiedenis van aanhoudende hartritmestoornissen
    • Decompensatoir congestief hartfalen
    • Compleet linkerbundeltakblok
    • Eerstegraads hartblok met PR-interval > 0,22 seconden
11. Aanwezigheid van een stollingsstoornis; actieve of voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolie, waaronder diepe veneuze trombose of longembolie
12. Huidige langdurige immobilisatie
13. Voorgeschiedenis of huidige aanwezigheid van retinale pathologie, waaronder retinale veneuze trombose
14. Verhoogd risico op een beroerte volgens het oordeel van de onderzoeker
15. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid of intolerantie voor tamoxifen of voor enig ander bestanddeel van het preparaat
16. Ernstige, onstabiele ziekten, waaronder lever-, nier-, gastro-enterologische, respiratoire, cardiovasculaire (waaronder ischemische hartziekte), endocrinologische, neurologische, immunologische of hematologische ziekten volgens de voorgeschiedenis en medisch onderzoek.
17. Drugsscreening positief voor elk misbruik van drugs tijdens de screening (behalve voor benzodiazepinen die in therapeutische doses worden gebruikt voor de behandeling van acute manie), misbruik van werkzame stoffen in de afgelopen 2 maanden of een geschiedenis van afhankelijkheid van middelen (exclusief nicotine en cafeïne) binnen 3 maanden na screening .
18. Voorgeschiedenis van borst- of baarmoederkanker, of abnormale baarmoederbloeding.
19. Huidige leukopenie of trombocytopenie, zoals door de onderzoeker beoordeeld in het beste gezondheidsbelang van de proefpersoon.
20. Klinisch significante suïcidale (proefpersoon antwoordt "Ja" op elke categorie voor baseline C-SSRS) of moordzuchtige gedachten volgens klinische ondervraging.
21. Deelname aan een klinische proef met een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening.