Wirksamkeit und Sicherheit von Endoxifen bei Patienten mit Bipolar-I-Störung

Einschlusskriterien:

1. Männliche Patienten im Alter von ≥ 18 bis ≤ 65 Jahren und postmenopausale Patientinnen (12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache), die bereit sind, zusammen mit mindestens einem Verwandten ersten Grades (dem gesetzlich zulässigen Vertreter [LAR]) eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme abzugeben in der Studie, bevor studienbezogene Verfahren eingeleitet werden.
2. Sechs Monate spontane Amenorrhoe mit Serum-FSH-Spiegeln > 40 mIU/ml; ODER vor mindestens sechs Monaten eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) hatte. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur dann, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine anschließende Hormonspiegelbeurteilung bestätigt wurde, wenn davon ausgegangen wird, dass sie nicht gebärfähig ist.
3. Bei den Patienten muss eine Bipolar-I-Störung diagnostiziert worden sein und sie müssen derzeit eine akute manische Episode mit oder ohne gemischte Merkmale gemäß den DSM-5-Kriterien aufweisen, wie vom Prüfer beurteilt.
4. Gesamtpunktzahl der Young Mania Rating Scale (YMRS) von > 25 und ≥4 bei zwei von vier Kernpunkten (Reizbarkeit, Sprache, Inhalt, störendes/aggressives Verhalten) beim Screening und bei der Randomisierung (Grundlinie). Der optimale YMRS23-Schwereschwellenwert von 25 wurde gewählt, da dies einem positiven Vorhersagewert (PPV) von 83 % entspricht, was bedeutet, dass 83 % der Patienten mit einem Ausgangswert ≥ 25 mindestens „deutlich krank“ sind.
5. Punktzahl von >4 in den Schweregradkriterien der Clinical Global Impressions-Skala für bipolare Störung (CGI-BP) für die Gesamterkrankung beim Screening und bei der Randomisierung (Grundlinie).
6. Bereit für einen freiwilligen Krankenhausaufenthalt (zusammen mit der begleitenden LAR, falls erforderlich und wie vom Prüfer empfohlen) für die aktuelle manische Episode für mindestens 2 Tage vor der Randomisierung über einen 21-tägigen stationären Behandlungszeitraum.
7. Die letzte Einnahme des Medikaments/der Medikamente gegen BPD sollte je nach Plasmahalbwertszeit des einzelnen Medikaments 2–7 Tage vor der Randomisierung erfolgen.
8. Patient und/oder LAR verstehen und stimmen zu, alle Studienanforderungen einzuhalten.
9. Männliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen angemessene Verhütungsmittel praktizieren und alle Partnerinnen müssen der Anwendung hochwirksamer Verhütungsmittel zustimmen. Für die chirurgische Sterilisation männlicher Patienten, die kein gebärfähiges Potenzial haben, sollte eine Dokumentation bereitgestellt werden.

11. Der Patient hat während des gesamten Studienzeitraums keine Medikamente oder Therapien eingenommen, die im Protokoll (siehe Auflistung in Abschnitt 14.7) verboten sind, und erklärt sich damit einverstanden, diese auch nicht einzunehmen.

12. Patienten, die während des Screenings, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Laboruntersuchungen, 12-Kanal-EKG und Röntgenaufnahme des Brustkorbs (hinter-anteriore Ansicht) usw., keine signifikanten Krankheiten oder klinisch signifikanten abnormalen Befunde außer BPD aufweisen, was wahrscheinlich ist die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen und das klinische Ergebnis der Studie durch die Teilnahme an der Studie oder die Studienziele nach Meinung des Prüfarztes beeinträchtigen.

13. Probanden, bei denen klinisch kein ernsthaftes Suizidrisiko festgestellt wurde (alle Antworten auf das Basis-C-SSRS als „Nein“) oder laut klinischer Befragung ein Tötungsrisiko bestanden.

Ausschlusskriterien:

1. Neu diagnostizierte Patienten, die in der Vergangenheit keine geeignete Behandlung für ihre bipolare Stimmungsstörung erhalten haben.
2. ≥ 20 % Verbesserung der YMRS-Gesamtpunktzahl zwischen Screening- und Randomisierungsbesuchen.
3. Patienten, die die DSM-5-Kriterien für eine andere psychiatrische Störung als die Bipolar-I-Störung mit akuten manischen Episoden mit oder ohne gemischte Merkmale erfüllen
4. Patienten mit Anfallsleiden
5. Zwangsstörung oder eine andere komorbide Angststörung der Achse I
6. Patienten mit Borderline- oder antisozialer Persönlichkeitsstörung, deren aktueller Schweregrad ausreicht, um die Durchführung der Studie zu beeinträchtigen
7. Es wurde festgestellt, dass bei Patientinnen mit klassischen prämenopausalen Symptomen das Risiko besteht, unerträgliche Hitzewallungen und unregelmäßige Vaginalblutungen zu entwickeln.

8. Verwendung folgender Medikamente:

   • Antihypertensiva, wenn vor der Randomisierung mindestens 1 Monat lang keine stabile Dosis verabreicht wurde
   • Antidepressiva in der Woche (oder einem Zeitraum von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels) vor der Randomisierung
   • Kontinuierliche tägliche oder ständige Einnahme von Benzodiazepinen im Monat vor dem Screening (ca. 5 Wochen vor dem Screening)
   • Starke Cytochrom P450 (CYP)-Induktoren und CYP2D6/CYP3A4-Inhibitoren 14 Tage vor der Randomisierung
   • Depot-Antipsychotika innerhalb eines Dosierungsintervalls vor der Randomisierung
   • Verwendung systemischer Östrogene 6 Wochen vor der Randomisierung
   • Patienten, die derzeit Carbapenem-Wirkstoffe einnehmen

9. Eine der folgenden Laboranomalien

   • Serumbilirubin ≥ 1,5-faches ULN
   • Serum AST/ALT ≥ 2,5-faches ULN
   • Serum-TSH > 10 % über dem ULN, unabhängig von der Behandlung von Hypothyreose oder Hyperthyreose
   • Serumtriglyceridspiegel > 2,5-fache ULN

10. Patienten mit folgenden Herzerkrankungen sind ausgeschlossen:

    • Kürzlicher Myokardinfarkt (<12 Monate)
    • QTc-Verlängerung (Screening-Elektrokardiogramm mit QTc > 450 ms für Männer, QTc > 470 ms für Frauen)
    • Vorgeschichte einer QTc-Verlängerung oder der gleichzeitigen Einnahme von Medikamenten (nach Einschätzung des Prüfarztes), die das QTc-Intervall verlängern
    • Anhaltende Herzrhythmusstörungen oder anhaltende Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte
    • Dekompensatorische Herzinsuffizienz
    • Kompletter Linksschenkelblock
    • Herzblock ersten Grades mit PR-Intervall > 0,22 Sekunden
11. Vorliegen einer Gerinnungsstörung; aktive oder frühere venöse Thromboembolie, einschließlich tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie
12. Derzeitige längere Immobilisierung
13. Anamnese oder aktuelles Vorliegen einer Netzhautpathologie, einschließlich einer Netzhautvenenthrombose
14. Erhöhtes Schlaganfallrisiko nach Ermessen des Prüfarztes
15. Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Tamoxifen oder anderen Inhaltsstoffen des Präparats in der Vorgeschichte
16. Schwerwiegende, instabile Erkrankungen, einschließlich Leber-, Nieren-, gastroenterologischer, respiratorischer, kardiovaskulärer (einschließlich ischämischer Herzkrankheit), endokrinologischer, neurologischer, immunologischer oder hämatologischer Erkrankungen gemäß Anamnese und ärztlicher Untersuchung.
17. Drogenscreening positiv für Drogenmissbrauch beim Screening (mit Ausnahme von Benzodiazepinen, die in therapeutischer Dosis zur Behandlung akuter Manie verwendet werden), Wirkstoffmissbrauch in den letzten 2 Monaten oder Substanzabhängigkeit in der Vorgeschichte (ausgenommen Nikotin und Koffein) innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening .
18. Vorgeschichte von Brust- oder Gebärmutterkrebs oder abnormalen Gebärmutterblutungen.
19. Aktuelle Leukopenie oder Thrombozytopenie, wie vom Prüfer im besten gesundheitlichen Interesse des Probanden beurteilt.
20. Klinisch signifikante Suizidgedanken (Proband antwortet auf jede Kategorie für Baseline C-SSRS mit „Ja“) oder Tötungsgedanken gemäß klinischer Befragung.
21. Teilnahme an einer klinischen Studie mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.