Effekt och säkerhet av endoxifen hos patienter med bipolär I sjukdom

Inklusionskriterier:

1. Manliga ≥18 till ≤65 år och postmenopausala kvinnliga patienter (12 månader utan mens utan annan medicinsk orsak) som är villiga att ge skriftligt informerat samtycke tillsammans med minst en första gradens släkting (den juridiskt godtagbara representanten [LAR]) för att delta i studien innan några studierelaterade procedurer påbörjas.
2. Sex månader av spontan amenorré med serum FSH-nivåer >40 mIU/ml; ELLER har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) för minst sex månader sedan. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån om hon inte anses vara i fertil ålder.
3. Patienter måste ha diagnosen bipolär störning I och för närvarande uppvisa en akut manisk episod med eller utan blandade egenskaper enligt DSM-5-kriterier som bedömts av utredaren.
4. Young Mania Rating Scale (YMRS) totalpoäng på > 25 och ≥4 på två av fyra kärnpunkter (irritabilitet, tal, innehåll, störande/aggressivt beteende) vid screening och vid randomisering (baslinje). Den optimala YMRS23 svårighetströskeln på 25 valdes eftersom detta motsvarar ett positivt prediktivt värde (PPV) på 83 %, vilket betyder att 83 % av patienterna med en baslinjepoäng ≥ 25 är minst "Märkt sjuka".
5. Poäng på >4 i Sjukdomens svårighetsgradskriterier för Clinical Global Impressions-bipolär sjukdom (CGI-BP) Skala för övergripande sjukdom vid screening och vid randomisering (baslinje).
6. Klar för frivillig sjukhusvistelse (tillsammans med medföljande LAR vid behov och enligt anvisningar från utredaren) för den aktuella maniska episoden i minst 2 dagar före randomisering genom 21 dagars sluten behandlingsperiod.
7. Senaste intaget av medicinen/läkemedlen för BPD bör ske 2-7 dagar före randomisering beroende på det individuella läkemedlets plasmahalveringstid.
8. Patient och/eller LAR förstår och samtycker till att följa alla studiekraven.
9. Manliga patienter som kan bli gravida måste använda adekvat preventivmedel, och alla kvinnliga partner måste gå med på att använda mycket effektiva preventivmedel. Dokumentation bör tillhandahållas för kirurgisk sterilisering för manliga patienter som inte kan bli gravida.

11. Patienten har inte tagit och samtycker till att inte ta någon medicin eller terapi som är förbjuden enligt protokollet (se lista i avsnitt 14.7) under hela studieperioden.

12. Patienter som inte har några signifikanta sjukdomar eller kliniskt signifikanta onormala fynd förutom BPD under screening, inklusive sjukdomshistoria, fysisk undersökning, laboratorieutvärderingar, 12-avlednings-EKG och röntgenregistrering av bröstkorgen (postero-anterior view) etc. vilket är troligt. att negativt påverka patientens säkerhet och kan påverka det kliniska resultatet av studien genom att delta i studien eller studiens mål enligt utredarens åsikt.

13. Försökspersoner som kliniskt bedöms inte löpa någon allvarlig självmordsrisk, (alla svar på Baseline C-SSRS som "Nej"), eller mordrisk per kliniskt förhör.

Uteslutningskriterier:

1. Nydiagnostiserade patienter som inte har någon lämplig exponering för behandling tidigare för sin bipolära sinnesstämning.
2. ≥ 20 % förbättring av YMRS totalpoäng mellan screening och randomiseringsbesök.
3. Patienter som uppfyller DSM-5-kriterierna för någon annan psykiatrisk störning än Bipolär I-störning med akuta maniska episoder med eller utan blandade egenskaper
4. Patienter med krampanfall
5. Tvångssyndrom eller någon annan komorbid Axis I-ångeststörning
6. Patienter med borderline eller antisocial personlighetsstörning av tillräckligt allvarlig för närvarande för att störa genomförandet av studien
7. Patienter med klassiska premenopausala symtom befanns löpa risk att utveckla outhärdliga värmevallningar, oregelbunden vaginal blödning.

8. Användning av följande mediciner:

   • Antihypertensiva medel om stabil dos inte har administrerats på minst 1 månad före randomisering
   • Antidepressiva läkemedel i veckan (eller en period på 5 halveringstider av läkemedlet) före randomisering
   • Kontinuerlig daglig eller stående användning av bensodiazepiner under månaden före screening (ungefär 5 veckor före screening)
   • Potenta cytokrom P450 (CYP)-inducerare och CYP2D6/CYP3A4-hämmare 14 dagar före randomisering
   • Deponera antipsykotiska läkemedel inom 1 doseringsintervall före randomisering
   • Användning av systemiska östrogener 6 veckor före randomisering
   • Patienter som för närvarande använder karbapenemmedel

9. Någon av följande laboratorieavvikelser

   • Serumbilirubin ≥ 1,5 gånger ULN
   • Serum ASAT/ALT ≥ 2,5 gånger ULN
   • Serum-TSH >10 % över ULN, oavsett behandling för hypotyreos eller hypertyreos
   • Serumtriglyceridnivå > 2,5 gånger ULN

10. Patienter med följande hjärtsjukdomar är uteslutna:

    • Nyligen genomförd hjärtinfarkt (<12 månader)
    • QTc-förlängning (screening-elektrokardiogram med QTc > 450 ms för män, QTc > 470 ms för kvinnor)
    • Historik med QTc-förlängning eller samtidig användning av läkemedel (enligt utredarens bedömning) som förlänger QTc-intervallet
    • Ihållande hjärtarytmi eller historia av ihållande hjärtarytmi
    • Dekompensatorisk kongestiv hjärtsvikt
    • Komplett vänster grenblock
    • Första gradens hjärtblock med PR-intervall > 0,22 sekunder
11. Förekomst av koagulationsstörning; aktiv eller tidigare historia av venös tromboembolism inklusive djup venös trombos eller lungemboli
12. Aktuell långvarig immobilisering
13. Historik eller nuvarande närvaro av retinal patologi inklusive retinal ventrombos
14. Ökad risk för stroke enligt utredarens bedömning
15. Historik med överkänslighet eller intolerans mot tamoxifen eller andra ingredienser i preparatet
16. Allvarliga, instabila sjukdomar inklusive lever-, njur-, gastroenterologiska, respiratoriska, kardiovaskulära (inklusive ischemisk hjärtsjukdom), endokrinologisk, neurologisk, immunologisk eller hematologisk sjukdom enligt historia och medicinsk undersökning.
17. Läkemedelsscreening positiv för alla missbruksläkemedel vid screening (förutom bensodiazepiner som används i terapeutisk dos för behandling av akut mani), missbruk av aktiv substans under de senaste 2 månaderna eller historia av substansberoende (exklusive nikotin och koffein) inom 3 månader efter screening .
18. Historik av bröst- eller livmodercancer, eller onormal livmoderblödning.
19. Aktuell leukopeni eller trombocytopeni enligt bedömningen av utredaren i patientens bästa hälsointresse.
20. Kliniskt signifikant självmordstankar (försökspersonen svarar "Ja" på valfri kategori för Baseline C-SSRS) eller mordtankar per kliniskt förhör.
21. Deltagande i en klinisk prövning av ett annat prövningsläkemedel inom 30 dagar före screening.