Efficacia e sicurezza dell'endoxifene nei pazienti con disturbo bipolare I

Criteri di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile di età compresa tra ≥ 18 e ≤ 65 anni e pazienti di sesso femminile in postmenopausa (12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa) disposti a fornire il consenso informato scritto insieme ad almeno un parente di primo grado (il rappresentante legalmente accettabile [LAR]) per partecipare nello studio prima di iniziare qualsiasi procedura relativa allo studio.
2. Sei mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di FSH > 40 mIU/mL; OPPURE hanno subito un'ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) almeno sei mesi fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato da una valutazione del livello ormonale di follow-up se non è considerata in età fertile.
3. I pazienti devono avere una diagnosi di disturbo bipolare I e attualmente presentare un episodio maniacale acuto con o senza caratteristiche miste secondo i criteri del DSM-5, a giudizio dello sperimentatore.
4. Punteggio totale della Young Mania Rating Scale (YMRS) > 25 e ≥ 4 su due dei quattro elementi principali (irritabilità, linguaggio, contenuto, comportamento dirompente/aggressivo) allo screening e alla randomizzazione (basale). È stata scelta la soglia di gravità YMRS23 ottimale pari a 25 poiché corrisponde a un valore predittivo positivo (PPV) dell'83%, il che significa che l'83% dei pazienti con un punteggio basale ≥ 25 sono almeno "marcatamente malati".
5. Punteggio >4 nei criteri di gravità della malattia della scala Clinical Global Impressions - disturbo bipolare (CGI-BP) per la malattia complessiva allo screening e alla randomizzazione (basale).
6. Pronti per il ricovero ospedaliero volontario (insieme alla LAR di accompagnamento, se richiesto e come consigliato dallo sperimentatore) per l'episodio maniacale in corso per un minimo di 2 giorni prima della randomizzazione durante il periodo di trattamento ospedaliero di 21 giorni.
7. L'ultima assunzione del/i farmaco/i per il BPD deve avvenire 2-7 giorni prima della randomizzazione, a seconda dell'emivita plasmatica del singolo farmaco.
8. Il paziente e/o la LAR comprendono e accettano di rispettare tutti i requisiti dello studio.
9. I pazienti di sesso maschile in età fertile devono praticare una contraccezione adeguata e le eventuali partner di sesso femminile devono accettare l'uso di una contraccezione altamente efficace. Dovrebbe essere fornita la documentazione per la sterilizzazione chirurgica per i pazienti di sesso maschile non potenzialmente fertili.

11. Il paziente non ha assunto e si impegna a non assumere alcun farmaco o terapia vietata dal protocollo (fare riferimento all'elenco nella Sezione 14.7) per l'intero periodo di studio.

12. Pazienti che non presentano malattie significative o risultati anomali clinicamente significativi eccetto BPD durante lo screening, inclusi anamnesi, esame fisico, valutazioni di laboratorio, registrazione ECG a 12 derivazioni e radiografia del torace (vista postero-anteriore), ecc. che è probabile influenzare negativamente la sicurezza del paziente e potrebbe avere un impatto sull'esito clinico dello studio partecipando allo studio o agli obiettivi dello studio secondo l'opinione dello sperimentatore.

13. Soggetti giudicati clinicamente non a grave rischio di suicidio (tutte le risposte al C-SSRS di base come "No") o a rischio di omicidio in base a domande cliniche.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti di nuova diagnosi che non hanno avuto alcuna esposizione terapeutica adeguata in passato per il loro disturbo bipolare dell'umore.
2. Miglioramento ≥ 20% nei punteggi totali YMRS tra le visite di screening e di randomizzazione.
3. Pazienti che soddisfano i criteri del DSM-5 per qualsiasi disturbo psichiatrico diverso dal disturbo bipolare di tipo I con episodi maniacali acuti con o senza caratteristiche miste
4. Pazienti con disturbi convulsivi
5. Disturbo ossessivo compulsivo o qualsiasi altro disturbo d’ansia di Asse I in comorbilità
6. Pazienti con disturbo borderline o antisociale di personalità di gravità attuale sufficiente a interferire con la conduzione dello studio
7. Le pazienti con i classici sintomi premenopausali sono state trovate a rischio di sviluppare vampate di calore intollerabili e sanguinamento vaginale irregolare.

8. Utilizzo dei seguenti farmaci:

   • Agenti antipertensivi se non è stata somministrata una dose stabile per almeno 1 mese prima della randomizzazione
   • Antidepressivi nella settimana (o in un periodo di 5 emivite del farmaco) prima della randomizzazione
   • Uso continuo giornaliero o permanente di benzodiazepine durante il mese precedente lo screening (circa 5 settimane prima dello screening)
   • Potenti induttori del citocromo P450 (CYP) e inibitori del CYP2D6/CYP3A4 14 giorni prima della randomizzazione
   • Conservare i farmaci antipsicotici entro 1 intervallo di dosaggio prima della randomizzazione
   • Uso di estrogeni sistemici 6 settimane prima della randomizzazione
   • Pazienti attualmente in trattamento con agenti carbapenemici

9. Una qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio

   • Bilirubina sierica ≥ 1,5 volte ULN
   • AST/ALT sierica ≥ 2,5 volte ULN
   • TSH sierico >10% sopra l'ULN, indipendentemente dal trattamento per ipotiroidismo o ipertiroidismo
   • Livello di trigliceridi sierici > 2,5 volte ULN

10. Sono esclusi i pazienti con le seguenti patologie cardiache:

    • Infarto miocardico recente (<12 mesi)
    • Prolungamento dell'intervallo QTc (elettrocardiogramma di screening con QTc > 450 msec per gli uomini, QTc > 470 msec per le donne)
    • Storia di prolungamento dell'intervallo QTc o utilizzo concomitante di farmaci (a giudizio dello sperimentatore) che prolungano l'intervallo QTc
    • Aritmia cardiaca sostenuta o storia di aritmia cardiaca sostenuta
    • Insufficienza cardiaca congestizia scompensata
    • Blocco di branca sinistro completo
    • Blocco cardiaco di primo grado con intervallo PR > 0,22 secondi
11. Presenza di un disturbo della coagulazione; storia attiva o passata di tromboembolia venosa inclusa trombosi venosa profonda o embolia polmonare
12. Attuale immobilizzazione prolungata
13. Anamnesi o presenza attuale di patologia retinica inclusa trombosi venosa retinica
14. Aumento del rischio di ictus a discrezione dell'investigatore
15. Storia di ipersensibilità o intolleranza al tamoxifene o ad altri ingredienti del preparato
16. Malattie gravi e instabili tra cui malattie epatiche, renali, gastroenterologiche, respiratorie, cardiovascolari (inclusa la cardiopatia ischemica), endocrinologiche, neurologiche, immunologiche o ematologiche come da anamnesi ed esame medico.
17. Positività allo screening farmacologico per qualsiasi droga di abuso allo screening (ad eccezione delle benzodiazepine utilizzate in dosi terapeutiche per la gestione della mania acuta), abuso di sostanze attive negli ultimi 2 mesi o storia di dipendenza da sostanze (escluse nicotina e caffeina) entro 3 mesi dallo screening .
18. Storia di cancro al seno o all'utero o sanguinamento uterino anomalo.
19. Leucopenia o trombocitopenia attuale secondo il giudizio dello sperimentatore nel miglior interesse sanitario del soggetto.
20. Idea suicidaria clinicamente significativa (il soggetto risponde "Sì" a qualsiasi categoria per C-SSRS al basale) o idea omicida in base a domande cliniche.
21. Partecipazione a uno studio clinico su un altro farmaco sperimentale entro 30 giorni prima dello screening.