Skuteczność i bezpieczeństwo endoksyfenu u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I

Kryteria włączenia:

1. Mężczyźni w wieku ≥18 do ≤65 lat i kobiety po menopauzie (12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej) chcący wyrazić pisemną świadomą zgodę wraz z co najmniej jednym krewnym pierwszego stopnia (prawnie akceptowanym przedstawicielem [LAR]) na udział w badaniu w badaniu przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
2. Sześć miesięcy samoistnego braku miesiączki ze stężeniem FSH w surowicy >40 mIU/ml; LUB co najmniej sześć miesięcy temu wykonano obustronną chirurgiczną wycięcie jajników (z histerektomią lub bez niej). W przypadku samego wycięcia jajników, jedynie w przypadku, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony poprzez kontrolne badanie poziomu hormonów, jeśli uzna się, że nie jest ona w stanie rozrodczym.
3. Pacjenci muszą mieć zdiagnozowaną chorobę afektywną dwubiegunową typu I i aktualnie wykazują ostry epizod maniakalny z cechami mieszanymi lub bez nich, zgodnie z kryteriami DSM-5 w ocenie Badacza.
4. Całkowity wynik w skali Young Mania Rating Scale (YMRS) wynoszący > 25 i ≥ 4 w dwóch z czterech kluczowych elementów (drażliwość, mowa, treść, zakłócanie porządku/agresywne zachowanie) podczas badania przesiewowego i podczas randomizacji (wartość wyjściowa). Wybrano optymalny próg ciężkości YMRS23 wynoszący 25, ponieważ odpowiada to dodatniej wartości predykcyjnej (PPV) wynoszącej 83%, co oznacza, że ​​83% pacjentów z wyjściowym wynikiem ≥ 25 jest co najmniej „wyraźnie chorych”.
5. Wynik >4 w kryteriach ciężkości choroby w skali Globalne wrażenia kliniczne – choroba afektywna dwubiegunowa (CGI-BP) w skali ogólnej choroby podczas badań przesiewowych i randomizacji (wartość wyjściowa).
6. Gotowość do dobrowolnej hospitalizacji (wraz z towarzyszącym LAR, jeśli jest to wymagane i zgodnie z zaleceniami Badacza) z powodu bieżącego epizodu maniakalnego przez co najmniej 2 dni przed randomizacją przez 21 dni okresu leczenia szpitalnego.
7. Ostatnie przyjęcie leku(ów) na BPD powinno nastąpić na 2–7 dni przed randomizacją, w zależności od okresu półtrwania danego leku w osoczu.
8. Pacjent i/lub LAR rozumieją i zgadzają się przestrzegać wszystkich wymagań badania.
9. Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednią antykoncepcję, a każda partnerka musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji. Należy przedstawić dokumentację dotyczącą sterylizacji chirurgicznej mężczyzn, którzy nie są w stanie zajść w ciążę.

11. Pacjent nie przyjmował i zgadza się nie przyjmować żadnych leków ani terapii zabronionych protokołem (patrz wykaz w Rozdziale 14.7) przez cały okres badania.

12. Pacjenci, u których nie występują żadne istotne choroby ani klinicznie istotne nieprawidłowości, z wyjątkiem BPD, podczas badań przesiewowych obejmujących wywiad, badanie fizykalne, ocenę laboratoryjną, 12-odprowadzeniowe EKG i prześwietlenie klatki piersiowej (w projekcji tylno-przedniej) itp., co jest prawdopodobne niekorzystnie wpłynąć na bezpieczeństwo pacjenta i może mieć wpływ na wynik kliniczny badania poprzez udział w badaniu lub jego cele, w opinii badacza.

13. Klinicznie uznano, że u pacjentów nie występuje poważne ryzyko samobójstwa (wszystkie odpowiedzi w wyjściowym kwestionariuszu C-SSRS brzmiały „Nie”) ani ryzyko zabójstwa według przesłuchania klinicznego.

Kryteria wykluczenia:

1. Nowo zdiagnozowani pacjenci, którzy w przeszłości nie byli poddani odpowiedniemu leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.
2. ≥ 20% poprawa całkowitego wyniku YMRS pomiędzy wizytami przesiewowymi a wizytami randomizacyjnymi.
3. Pacjenci spełniający kryteria DSM-5 dla dowolnego zaburzenia psychicznego innego niż choroba afektywna dwubiegunowa typu I z ostrymi epizodami maniakalnymi z cechami mieszanymi lub bez nich
4. Pacjenci z zaburzeniami napadowymi
5. Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne lub jakiekolwiek inne współistniejące zaburzenie lękowe z Osi I
6. Pacjenci z zaburzeniami osobowości typu borderline lub antyspołecznymi o nasileniu obecnym na tyle, że zakłócają prowadzenie badania
7. U pacjentek z klasycznymi objawami przedmenopauzalnymi stwierdzono ryzyko wystąpienia nieznośnych uderzeń gorąca i nieregularnych krwawień z pochwy.

8. Stosowanie następujących leków:

   • Leki przeciwnadciśnieniowe, jeśli nie podano stałej dawki przez co najmniej 1 miesiąc przed randomizacją
   • Leki przeciwdepresyjne w tygodniu (lub w okresie 5 okresów półtrwania leku) przed randomizacją
   • Ciągłe, codzienne lub stałe zażywanie benzodiazepin w ciągu miesiąca poprzedzającego badanie przesiewowe (około 5 tygodni przed badaniem przesiewowym)
   • Silne induktory cytochromu P450 (CYP) i inhibitory CYP2D6/CYP3A4 14 dni przed randomizacją
   • Leki przeciwpsychotyczne w formie depotu w ciągu 1 odstępu między dawkami przed randomizacją
   • Stosowanie estrogenów ogólnoustrojowo na 6 tygodni przed randomizacją
   • Pacjenci obecnie przyjmujący karbapenemy

9. Którekolwiek z poniższych nieprawidłowości laboratoryjnych

   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 1,5-krotności GGN
   • AspAT/ALT w surowicy ≥ 2,5-krotność GGN
   • TSH w surowicy >10% powyżej GGN, niezależnie od leczenia niedoczynności lub nadczynności tarczycy
   • Poziom trójglicerydów w surowicy > 2,5-krotność GGN

10. Wykluczeni są pacjenci z następującymi chorobami serca:

    • Niedawny zawał mięśnia sercowego (<12 miesięcy)
    • Wydłużenie QTc (przesiewowy elektrokardiogram z QTc > 450 ms dla mężczyzn, QTc > 470 ms dla kobiet)
    • Wydłużenie odstępu QTc w wywiadzie lub jednoczesne stosowanie leków (w ocenie badacza), które wydłużają odstęp QTc
    • Utrzymująca się arytmia serca lub utrzymująca się arytmia serca w wywiadzie
    • Dekompensacyjna zastoinowa niewydolność serca
    • Kompletny blok lewej odnogi pęczka Hisa
    • Blok serca pierwszego stopnia z odstępem PR > 0,22 sekundy
11. Obecność zaburzeń krzepnięcia; czynna lub przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, w tym zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna
12. Aktualne długotrwałe unieruchomienie
13. Historia lub obecna obecność patologii siatkówki, w tym zakrzepicy żył siatkówki
14. Zwiększone ryzyko udaru mózgu według uznania Badacza
15. Historia nadwrażliwości lub nietolerancji na tamoksyfen lub którykolwiek inny składnik preparatu
16. Poważne, niestabilne choroby, w tym choroby wątroby, nerek, gastroenterologiczne, oddechowe, sercowo-naczyniowe (w tym choroba niedokrwienna serca), endokrynologiczne, neurologiczne, immunologiczne lub hematologiczne, zgodnie z wywiadem i badaniem lekarskim.
17. W badaniu przesiewowym wynik pozytywny na obecność jakiegokolwiek narkotyku (z wyjątkiem benzodiazepin stosowanych w dawkach terapeutycznych w leczeniu ostrej manii), nadużywania substancji czynnej w ciągu ostatnich 2 miesięcy lub historii uzależnienia od substancji (z wyjątkiem nikotyny i kofeiny) w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego .
18. Historia raka piersi lub macicy lub nieprawidłowe krwawienie z macicy.
19. Obecna leukopenia lub małopłytkowość, według oceny badacza w najlepszym interesie zdrowotnym pacjenta.
20. Klinicznie istotne myśli samobójcze (pacjent odpowiada „Tak” w dowolnej kategorii w punkcie wyjściowym C-SSRS) lub myśli samobójcze w trakcie przesłuchania klinicznego.
21. Udział w badaniu klinicznym innego badanego leku w ciągu 30 dni przed skriningiem.