Az endoxifen hatékonysága és biztonságossága I. típusú bipoláris zavarban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. ≥18 és ≤65 év közötti férfiak és posztmenopauzás nőbetegek (12 hónapos menstruáció nélkül, alternatív orvosi ok nélkül), akik hajlandóak írásos beleegyező nyilatkozatot adni legalább egy elsőfokú hozzátartozójukkal (a jogilag elfogadható képviselővel [LAR]) a részvételhez a vizsgálatban, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos eljárást elindítana.
2. Hat hónapos spontán amenorrhoea szérum FSH-szinttel >40 mIU/ml; VAGY legalább hat hónappal ezelőtt műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át (histerectomiával vagy anélkül). Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát utólagos hormonszint-felmérés igazolta, ha nem tekinthető fogamzóképesnek.
3. A betegeknél I. bipoláris rendellenességet diagnosztizáltak, és jelenleg akut mániás epizódot kell mutatniuk vegyes jellemzőkkel vagy anélkül, a DSM-5 kritériumainak megfelelően, a vizsgáló megítélése szerint.
4. A Young Mania Rating Scale (YMRS) összpontszáma >25 és ≥4 a négy alapelem közül kettőben (ingerlékenység, beszéd, tartalom, zavaró/agresszív viselkedés) a szűréskor és a randomizáláskor (alapvonal). Az optimális YMRS23 25-ös súlyossági küszöböt választottuk, mivel ez 83%-os pozitív prediktív értéknek (PPV) felel meg, ami azt jelenti, hogy a 25-nél nagyobb kiindulási pontszámmal rendelkező betegek 83%-a legalább „kifejezetten beteg”.
5. 4-nél nagyobb pontszám a klinikai általános benyomások – bipoláris zavar (CGI-BP) betegség súlyossági kritériumaiban, a szűréskor és a randomizáláskor (alapvonal) az általános megbetegedésre vonatkozó skálán.
6. Készen áll az önkéntes kórházi kezelésre (a kísérő LAR-rel együtt, ha szükséges és a vizsgáló tanácsa szerint) az aktuális mániás epizód miatt legalább 2 nappal a randomizálás előtt, 21 napos fekvőbeteg-kezelési időszakon keresztül.
7. A BPD-hez szükséges gyógyszer(ek) utolsó bevételének 2-7 nappal a randomizálás előtt kell lennie, az egyedi gyógyszer plazma felezési idejétől függően.
8. A páciens és/vagy a LAR megérti és vállalja, hogy betartja az összes vizsgálati követelményt.
9. A fogamzóképes férfibetegeknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, és minden nőpartnernek bele kell egyeznie a rendkívül hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába. Dokumentálni kell a nem fogamzóképes férfibetegek műtéti sterilizálását.

11. A páciens a vizsgálat teljes időtartama alatt nem vett be semmilyen, a protokoll által tiltott gyógyszert vagy terápiát (lásd a 14.7. pontban), és vállalja, hogy nem szed.

12. Azok a betegek, akiknél a szűrés során nem észleltek jelentős betegséget vagy klinikailag jelentős kóros leletet, kivéve a BPD-t, beleértve a kórelőzményt, fizikális vizsgálatot, laboratóriumi kiértékeléseket, 12 elvezetéses EKG-t és mellkasröntgen (postero-anterior nézet) felvételt stb. hátrányosan befolyásolja a beteg biztonságát, és befolyásolhatja a vizsgálat klinikai kimenetelét azáltal, hogy részt vesz a vizsgálatban vagy a vizsgálat céljaiban a vizsgáló véleménye szerint.

13. Azok az alanyok, akiknek klinikailag nem volt kitéve komoly öngyilkossági kockázatnak (a kiindulási C-SSRS-re adott válaszok mindegyike "Nem") vagy gyilkossági kockázat klinikai kihallgatásonként.

Kizárási kritériumok:

1. Újonnan diagnosztizált betegek, akik a múltban nem részesültek megfelelő kezelésben bipoláris hangulatzavaruk miatt.
2. ≥ 20%-os javulás az YMRS összpontszámában a szűrés és a randomizációs vizitek között.
3. Azok a betegek, akik megfelelnek a DSM-5 kritériumoknak bármilyen pszichiátriai rendellenességre, kivéve az I-es bipoláris zavart, akut mániás epizódokkal, vegyes jellemzőkkel vagy anélkül
4. Görcsrohamban szenvedő betegek
5. Obszesszív-kompulzív zavar vagy bármely más társbetegség I. tengely szorongásos zavara
6. Olyan betegek, akiknek a jelenlegi elég súlyos borderline vagy antiszociális személyiségzavaruk van ahhoz, hogy zavarják a vizsgálat lefolytatását
7. A klasszikus premenopauzális tünetekkel rendelkező betegeknél fennállt az elviselhetetlen hőhullámok és a szabálytalan hüvelyi vérzés kockázata.

8. A következő gyógyszerek alkalmazása:

   • Vérnyomáscsökkentő szerek, ha a randomizálás előtt legalább 1 hónapig nem adtak be stabil dózist
   • Antidepresszánsok a randomizálás előtti héten (vagy a gyógyszer 5 felezési idejével).
   • Folyamatos napi vagy állandó benzodiazepinek alkalmazása a szűrést megelőző hónapban (kb. 5 héttel a szűrést megelőzően)
   • Erős citokróm P450 (CYP) induktorok és CYP2D6/CYP3A4 gátlók 14 nappal a randomizálás előtt
   • Depot antipszichotikus gyógyszerek 1 adagolási intervallumon belül a randomizálás előtt
   • Szisztémás ösztrogének alkalmazása 6 héttel a randomizálás előtt
   • Jelenleg karbapenem szereket szedő betegek

9. Az alábbi laboratóriumi eltérések bármelyike

   • A szérum bilirubin ≥ 1,5-szerese a normálérték felső határának
   • A szérum AST/ALT ≥ 2,5-szerese a normálérték felső határának
   • A szérum TSH >10%-kal meghaladja az ULN-t, függetlenül a hypothyreosis vagy hyperthyreosis kezelésétől
   • A szérum triglicerid szintje > 2,5-szerese a normálérték felső határának

10. A következő szívbetegségben szenvedő betegek nem tartoznak ide:

    • Legutóbbi szívinfarktus (<12 hónap)
    • QTc megnyúlás (szűrő elektrokardiogram QTc > 450 msec férfiaknál, QTc > 470 msec nőknél)
    • Az anamnézisben szereplő QTc-megnyúlás vagy egyidejű olyan gyógyszerek alkalmazása (a vizsgáló megítélése szerint), amelyek megnyújtják a QTc-szakaszt
    • Tartós szívritmuszavar vagy tartós szívritmuszavar a kórtörténetben
    • Dekompenzációs pangásos szívelégtelenség
    • Teljes bal oldali köteg ágblokk
    • Elsőfokú szívblokk, PR intervallum > 0,22 másodperc
11. Alvadási zavar jelenléte; aktív vagy korábbi vénás thromboembolia, beleértve a mélyvénás trombózist vagy tüdőembóliát
12. Jelenlegi elhúzódó immobilizáció
13. A retina kórtörténetében vagy jelenlegi jelenléte, beleértve a retina véna trombózisát
14. Megnövekedett a stroke kockázata a vizsgáló belátása szerint
15. A tamoxifennel vagy a készítmény bármely más összetevőjével szembeni túlérzékenység vagy intolerancia anamnézisében
16. Súlyos, instabil betegségek, beleértve a máj-, vese-, gasztroenterológiai, légzőszervi, szív- és érrendszeri (beleértve az ischaemiás szívbetegséget), endokrinológiai, neurológiai, immunológiai vagy hematológiai betegségeket az anamnézis és az orvosi vizsgálat szerint.
17. Kábítószer-szűrés pozitív bármely kábítószerrel való visszaélésre a szűréskor (kivéve az akut mánia kezelésére terápiás dózisban alkalmazott benzodiazepineket), az elmúlt 2 hónapban előforduló hatóanyag-visszaélést vagy a szűrést követő 3 hónapon belüli szerfüggőséget (kivéve a nikotint és a koffeint) .
18. Mell- vagy méhrák a kórtörténetben, vagy kóros méhvérzés.
19. Jelenlegi leukopenia vagy thrombocytopenia, a vizsgáló által az alany legjobb egészségügyi érdeke szerint ítélve.
20. Klinikailag jelentős öngyilkossági szándék (az alany „Igen” választ ad a C-SSRS kiindulási állapotának bármely kategóriájára) vagy gyilkossági gondolatok klinikai kihallgatásonként.
21. Részvétel egy másik vizsgált gyógyszer klinikai vizsgálatában a szűrést megelőző 30 napon belül.