Eficácia e segurança do endoxifeno em pacientes com transtorno bipolar I

Critérios de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino com idade ≥18 a ≤65 anos e pacientes do sexo feminino na pós-menopausa (12 meses sem menstruação sem causa médica alternativa) dispostos a dar consentimento informado por escrito junto com pelo menos um parente de primeiro grau (o representante legalmente aceitável [LAR]) para participar no estudo antes de iniciar qualquer procedimento relacionado ao estudo.
2. Seis meses de amenorreia espontânea com níveis séricos de FSH >40 mUI/mL; OU teve ooforectomia cirúrgica bilateral (com ou sem histerectomia) há pelo menos seis meses. No caso de ooforectomia apenas, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, se ela for considerada sem potencial para engravidar.
3. Os pacientes devem ter um diagnóstico de transtorno bipolar I e atualmente apresentam um episódio maníaco agudo com ou sem características mistas de acordo com os critérios do DSM-5, conforme julgado pelo investigador.
4. Pontuação total da Young Mania Rating Scale (YMRS) > 25 e ≥4 em dois dos quatro itens principais (irritabilidade, fala, conteúdo, comportamento perturbador/agressivo) na triagem e na randomização (linha de base). O limite de gravidade ideal do YMRS23 de 25 foi escolhido, pois corresponde a um Valor Preditivo Positivo (VPP) de 83%, significando que 83% dos pacientes com uma pontuação inicial ≥ 25 estão pelo menos "gravemente doentes".
5. Pontuação >4 nos critérios de gravidade da doença da escala de impressões clínicas globais - transtorno bipolar (CGI-BP) para doença geral na triagem e na randomização (linha de base).
6. Pronto para hospitalização voluntária (juntamente com o LAR que o acompanha, se necessário e conforme recomendado pelo Investigador) para o episódio maníaco atual por um mínimo de 2 dias antes da randomização até 21 dias de período de tratamento hospitalar.
7. A última ingestão do(s) medicamento(s) para DBP deve ser de 2 a 7 dias antes da randomização, dependendo da meia-vida plasmática de cada medicamento.
8. O paciente e/ou LAR entendem e concordam em cumprir todos os requisitos do estudo.
9. Pacientes do sexo masculino com potencial para engravidar devem praticar contracepção adequada e todas as parceiras devem concordar com o uso de contracepção altamente eficaz. Deve ser fornecida documentação para esterilização cirúrgica em pacientes do sexo masculino sem potencial para engravidar.

11. O paciente não tomou e concorda em não tomar nenhum medicamento ou terapia proibida pelo protocolo (consulte a listagem na Seção 14.7) durante todo o período do estudo.

12. Pacientes sem nenhuma doença significativa ou achados anormais clinicamente significativos, exceto DBP durante a triagem - incluindo histórico médico, exame físico, avaliações laboratoriais, registro de ECG de 12 derivações e radiografia de tórax (visão póstero-anterior), etc. afetar adversamente a segurança do paciente e pode impactar o resultado clínico do estudo ao participar do estudo ou dos objetivos do estudo na opinião do investigador.

13. Indivíduos considerados clinicamente como não apresentando risco grave de suicídio (todas as respostas ao C-SSRS de linha de base como "Não") ou risco de homicídio por questionamento clínico.

Critérios de exclusão:

1. Pacientes recém-diagnosticados que não tiveram qualquer exposição ao tratamento adequado no passado para seu transtorno de humor bipolar.
2. ≥ 20% de melhoria nas pontuações totais do YMRS entre as visitas de triagem e randomização.
3. Pacientes que atendem aos critérios do DSM-5 para qualquer transtorno psiquiátrico que não seja Transtorno Bipolar I com Episódios Maníacos Agudos com ou sem características mistas
4. Pacientes com distúrbio convulsivo
5. Transtorno obsessivo compulsivo ou qualquer outro transtorno de ansiedade comórbido do Eixo I
6. Pacientes com transtorno de personalidade borderline ou anti-social de gravidade atual suficiente para interferir na condução do estudo
7. Pacientes com sintomas clássicos da pré-menopausa correm o risco de desenvolver afrontamentos intoleráveis ​​e sangramento vaginal irregular.

8. Uso dos seguintes medicamentos:

   • Agentes anti-hipertensivos se a dose estável não tiver sido administrada por pelo menos 1 mês antes da randomização
   • Antidepressivos na semana (ou período de 5 meias-vidas do medicamento) antes da randomização
   • Uso contínuo diário ou permanente de benzodiazepínicos durante o mês anterior à triagem (aproximadamente 5 semanas antes da triagem)
   • Indutores potentes do citocromo P450 (CYP) e inibidores do CYP2D6/CYP3A4 14 dias antes da randomização
   • Armazene medicamentos antipsicóticos dentro de 1 intervalo de dosagem antes da randomização
   • Uso de estrogênios sistêmicos 6 semanas antes da randomização
   • Pacientes atualmente em uso de agentes carbapenêmicos

9. Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais

   • Bilirrubina sérica ≥ 1,5 vezes o LSN
   • AST/ALT sérica ≥ 2,5 vezes o LSN
   • TSH sérico >10% acima do LSN, independentemente do tratamento para hipotireoidismo ou hipertireoidismo
   • Nível sérico de triglicerídeos > 2,5 vezes o LSN

10. Estão excluídos pacientes com as seguintes condições cardíacas:

    • Infarto do miocárdio recente (<12 meses)
    • Prolongamento do intervalo QTc (eletrocardiograma de triagem com QTc > 450 mseg para homens, QTc > 470 mseg para mulheres)
    • História de prolongamento do intervalo QTc ou uso de medicamentos concomitantes (conforme julgado pelo investigador) que prolongam o intervalo QTc
    • Arritmia cardíaca sustentada ou história de arritmia cardíaca sustentada
    • Insuficiência cardíaca congestiva descompensatória
    • Bloqueio completo de ramo esquerdo
    • Bloqueio cardíaco de primeiro grau com intervalo PR > 0,22 segundos
11. Presença de distúrbio de coagulação; história ativa ou pregressa de tromboembolismo venoso, incluindo trombose venosa profunda ou embolia pulmonar
12. Imobilização prolongada atual
13. História ou presença atual de patologia retiniana, incluindo trombose venosa retiniana
14. Aumento do risco de acidente vascular cerebral conforme critério do investigador
15. História de hipersensibilidade ou intolerância ao tamoxifeno ou a qualquer outro ingrediente da preparação
16. Doenças graves e instáveis, incluindo doenças hepáticas, renais, gastroenterológicas, respiratórias, cardiovasculares (incluindo doença cardíaca isquêmica), endocrinológicas, neurológicas, imunológicas ou hematológicas, de acordo com histórico e exame médico.
17. Triagem de drogas positiva para qualquer droga de abuso na triagem (exceto benzodiazepínicos usados ​​em doses terapêuticas para tratamento de mania aguda), abuso de substância ativa nos últimos 2 meses ou história de dependência de substância (excluindo nicotina e cafeína) dentro de 3 meses após a triagem .
18. História de câncer de mama ou uterino ou sangramento uterino anormal.
19. Leucopenia ou trombocitopenia atual, conforme julgado pelo Investigador no melhor interesse de saúde do sujeito.
20. Suicídio clinicamente significativo (o sujeito responde "Sim" a qualquer categoria para C-SSRS de linha de base) ou ideação homicida por questionamento clínico.
21. Participação em um ensaio clínico de outro medicamento experimental nos 30 dias anteriores à triagem.