Effekt og sikkerhed af endoxifen hos patienter med bipolar I lidelse

Inklusionskriterier:

1. Mandlige ≥18 til ≤65 år og postmenopausale kvindelige patienter (12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag), der er villige til at give skriftligt informeret samtykke sammen med mindst én førstegradsslægtning (den juridisk acceptable repræsentant [LAR]) til at deltage i undersøgelsen, før der påbegyndes undersøgelsesrelaterede procedurer.
2. Seks måneders spontan amenoré med serum-FSH-niveauer >40 mIU/ml; ELLER har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks måneder siden. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet, hvis hun anses for ikke at være i den fødedygtige alder.
3. Patienter skal have en diagnose af bipolar lidelse I og i øjeblikket udvise en akut manisk episode med eller uden blandede træk i henhold til DSM-5-kriterier som vurderet af investigator.
4. Young Mania Rating Scale (YMRS) samlet score på > 25 og ≥4 på to af fire kernepunkter (irritabilitet, tale, indhold, forstyrrende/aggressiv adfærd) ved screening og ved randomisering (baseline). Den optimale YMRS23-sværhedstærskel på 25 blev valgt, da denne svarer til en positiv prædiktiv værdi (PPV) på 83 %, hvilket betyder, at 83 % af patienterne med en baseline-score ≥ 25 er mindst "Mærkt syge".
5. Score på >4 i sværhedsgrad af sygdomskriterier for Clinical Global Impressions-bipolar lidelse (CGI-BP) Skala for overordnet sygdom ved screening og ved randomisering (baseline).
6. Klar til frivillig indlæggelse (sammen med den ledsagende LAR, hvis det er påkrævet og som anvist af investigator) for den aktuelle maniske episode i minimum 2 dage før randomisering gennem 21 dages indlæggelsesbehandlingsperiode.
7. Sidste indtagelse af medicinen/medikamenterne for BPD bør være 2-7 dage før randomisering afhængigt af det enkelte lægemiddels plasmahalveringstid.
8. Patient og/eller LAR forstår og accepterer at overholde alle undersøgelseskravene.
9. Mandlige patienter, der kan få børn, skal praktisere tilstrækkelig prævention, og enhver kvindelig partner skal acceptere brugen af ​​yderst effektiv prævention. Der bør forelægges dokumentation for kirurgisk sterilisering til mandlige patienter, der ikke kan få børn.

11. Patienten har ikke taget og accepterer ikke at tage nogen medicin eller terapi, der er forbudt i henhold til protokollen (se listen i afsnit 14.7) i hele undersøgelsesperioden.

12. Patienter, der ikke har nogen signifikante sygdomme eller klinisk signifikante abnorme fund undtagen BPD under screening, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorieevalueringer, 12-aflednings EKG og røntgenoptagelse af thorax (postero-anterior view) osv., hvilket er sandsynligt. at påvirke patientens sikkerhed negativt og kan påvirke det kliniske resultat af undersøgelsen ved at deltage i undersøgelsen eller undersøgelsens mål efter Investigators mening.

13. Forsøgspersoner vurderet klinisk ikke at have alvorlig selvmordsrisiko, (alle svar på Baseline C-SSRS som "Nej") eller drabsrisiko pr. klinisk afhøring.

Ekskluderingskriterier:

1. Nydiagnosticerede patienter, der ikke tidligere har haft nogen passende behandlingseksponering for deres bipolære stemningslidelse.
2. ≥ 20 % forbedring i YMRS totalscore mellem screening og randomiseringsbesøg.
3. Patienter, der opfylder DSM-5-kriterierne for enhver anden psykiatrisk lidelse end Bipolar I-lidelse med akutte maniske episoder med eller uden blandede træk
4. Patienter med anfaldsforstyrrelse
5. Obsessiv-kompulsiv lidelse eller enhver anden komorbid Axis I angstlidelse
6. Patienter med borderline eller antisocial personlighedsforstyrrelse af tilstrækkelig aktuel sværhedsgrad til at forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen
7. Patienter med klassiske præmenopausale symptomer blev fundet i risiko for at udvikle utålelige hedeture, uregelmæssig vaginal blødning.

8. Brug af følgende medicin:

   • Antihypertensiva, hvis stabil dosis ikke er blevet administreret i mindst 1 måned før randomisering
   • Antidepressiva i ugen (eller en periode på 5 halveringstider af lægemidlet) før randomisering
   • Kontinuerlig daglig eller stående brug af benzodiazepiner i måneden forud for screening (ca. 5 uger før screening)
   • Potente cytokrom P450 (CYP) inducere og CYP2D6/CYP3A4 hæmmere 14 dage før randomisering
   • Depot antipsykotisk medicin inden for 1 doseringsinterval før randomisering
   • Anvendelse af systemiske østrogener 6 uger før randomisering
   • Patienter i øjeblikket på carbapenem-midler

9. Enhver af følgende laboratorieabnormiteter

   • Serumbilirubin ≥ 1,5 gange ULN
   • Serum AST/ALT ≥ 2,5 gange ULN
   • Serum TSH >10 % over ULN, uanset behandling for hypothyroidisme eller hyperthyroidisme
   • Serumtriglyceridniveau > 2,5 gange ULN

10. Patienter med følgende hjertesygdomme er udelukket:

    • Nylig myokardieinfarkt (<12 måneder)
    • QTc-forlængelse (screening-elektrokardiogram med QTc > 450 msek for mænd, QTc > 470 msek for kvinder)
    • Anamnese med QTc-forlængelse eller samtidig brug af medicin (som vurderet af investigator), som forlænger QTc-intervallet
    • Vedvarende hjertearytmi eller historie med vedvarende hjertearytmi
    • Dekompensatorisk kongestiv hjerteinsufficiens
    • Komplet venstre grenblok
    • Førstegrads hjerteblok med PR-interval > 0,22 sekunder
11. Tilstedeværelse af en koagulationsforstyrrelse; aktiv eller tidligere historie med venøs tromboemboli inklusive dyb venøs trombose eller lungeemboli
12. Aktuel langvarig immobilisering
13. Anamnese eller nuværende tilstedeværelse af retinal patologi, herunder retinal venetrombose
14. Øget risiko for slagtilfælde i henhold til efterforskerens skøn
15. Anamnese med overfølsomhed eller intolerance over for tamoxifen eller andre ingredienser i præparatet
16. Alvorlige, ustabile sygdomme, herunder lever-, nyre-, gastroenterologiske, respiratoriske, kardiovaskulære (herunder iskæmisk hjertesygdom), endokrinologisk, neurologisk, immunologisk eller hæmatologisk sygdom ifølge historie og medicinsk undersøgelse.
17. Lægemiddelscreening positiv for ethvert stofmisbrug ved screening (undtagen benzodiazepiner anvendt i terapeutiske doser til behandling af akut mani), misbrug af aktivt stof inden for de seneste 2 måneder eller historie med stofafhængighed (eksklusive nikotin og koffein) inden for 3 måneder efter screening .
18. Anamnese med bryst- eller livmoderkræft eller unormal uterinblødning.
19. Aktuel leukopeni eller trombocytopeni som vurderet af investigator i forsøgspersonens bedste sundhedsinteresse.
20. Klinisk signifikant selvmordstanker (forsøgspersonen svarer "Ja" til enhver kategori for Baseline C-SSRS) eller mordtanker pr. klinisk afhøring.
21. Deltagelse i et klinisk forsøg med et andet forsøgslægemiddel inden for 30 dage før screening.