Effekt og sikkerhet av endoxifen hos pasienter med bipolar I-lidelse

Inkluderingskriterier:

1. Mannlige ≥18 til ≤65 år og postmenopausale kvinnelige pasienter (12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak) som er villige til å gi skriftlig informert samtykke sammen med minst én førstegradsslektning (den juridisk akseptable representanten [LAR]) til å delta i studien før du starter noen studierelaterte prosedyrer.
2. Seks måneder med spontan amenoré med serum FSH-nivåer >40 mIU/ml; ELLER har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) for minst seks måneder siden. Ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering dersom hun anses som ikke i fertil alder.
3. Pasienter må ha en diagnose av bipolar lidelse I og for øyeblikket vise en akutt manisk episode med eller uten blandede trekk i henhold til DSM-5-kriterier som vurderes av etterforskeren.
4. Young Mania Rating Scale (YMRS) totalscore på > 25 og ≥4 på to av fire kjernepunkter (irritabilitet, tale, innhold, forstyrrende/aggressiv atferd) ved screening og ved randomisering (grunnlinje). Den optimale YMRS23-alvorlighetsterskelen på 25 ble valgt da dette tilsvarer en positiv prediktiv verdi (PPV) på 83 %, noe som betyr at 83 % av pasientene med en baseline-skåre ≥ 25 er minst "Markedly ill".
5. Score på >4 i alvorlighetsgrad av sykdomskriterier for Clinical Global Impressions-bipolar lidelse (CGI-BP) Skala for generell sykdom ved screening og ved randomisering (baseline).
6. Klar for frivillig sykehusinnleggelse (sammen med den medfølgende LAR hvis nødvendig og som anvist av etterforskeren) for den aktuelle maniske episoden i minimum 2 dager før randomisering gjennom 21 dager med innleggelse.
7. Siste inntak av medisinen(e) for BPD bør være 2-7 dager før randomisering, avhengig av det enkelte legemidlets plasmahalveringstid.
8. Pasient og/eller LAR forstår og samtykker i å overholde alle studiekravene.
9. Mannlige pasienter som kan bli gravide, må praktisere adekvat prevensjon, og enhver kvinnelig partner må godta bruken av svært effektiv prevensjon. Dokumentasjon bør fremlegges for kirurgisk sterilisering for mannlige pasienter som ikke kan føde barn.

11. Pasienten har ikke tatt og samtykker i å ikke ta noen medisiner eller terapi som er forbudt i henhold til protokollen (se listen i avsnitt 14.7) i hele studieperioden.

12. Pasienter som ikke har noen signifikante sykdommer eller klinisk signifikante unormale funn unntatt BPD under screening - inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorieevalueringer, 12-avlednings EKG og røntgen thorax (postero-anterior view) registrering, etc. som er sannsynlig. å påvirke pasientens sikkerhet negativt og kan påvirke det kliniske resultatet av studien ved å delta i studien eller studiemålene etter etterforskerens mening.

13. Personer som er klinisk bedømt til ikke å ha alvorlig selvmordsrisiko, (alle svar på Baseline C-SSRS som "Nei"), eller drapsrisiko per klinisk avhør.

Ekskluderingskriterier:

1. Nydiagnostiserte pasienter som ikke tidligere har hatt noen passende behandlingseksponering for sin bipolare stemningslidelse.
2. ≥ 20 % forbedring i YMRS totalscore mellom screening og randomiseringsbesøk.
3. Pasienter som oppfyller DSM-5-kriteriene for andre psykiatriske lidelser enn bipolar I-lidelse med akutte maniske episoder med eller uten blandede funksjoner
4. Pasienter med anfallsforstyrrelse
5. Tvangslidelse eller annen komorbid akse I angstlidelse
6. Pasienter med borderline eller antisosial personlighetsforstyrrelse av tilstrekkelig alvorlighetsgrad til å forstyrre gjennomføringen av studien
7. Pasienter med klassiske premenopausale symptomer ble funnet i risiko for å utvikle utålelige hetetokter, uregelmessige vaginale blødninger.

8. Bruk av følgende medisiner:

   • Antihypertensiva dersom stabil dose ikke har blitt administrert på minst 1 måned før randomisering
   • Antidepressiva i uken (eller en periode på 5 halveringstider av legemidlet) før randomisering
   • Kontinuerlig daglig eller stående bruk av benzodiazepiner i løpet av måneden før screening (ca. 5 uker før screening)
   • Potente cytokrom P450 (CYP)-induktorer og CYP2D6/CYP3A4-hemmere 14 dager før randomisering
   • Depot antipsykotiske medisiner innen 1 doseringsintervall før randomisering
   • Bruk av systemiske østrogener 6 uker før randomisering
   • Pasienter på karbapenemmidler

9. Noen av følgende laboratorieavvik

   • Serumbilirubin ≥ 1,5 ganger ULN
   • Serum AST/ALT ≥ 2,5 ganger ULN
   • Serum TSH >10 % over ULN, uavhengig av behandling for hypotyreose eller hypertyreose
   • Serum triglyseridnivå > 2,5 ganger ULN

10. Pasienter med følgende hjertesykdommer er ekskludert:

    • Nylig hjerteinfarkt (<12 måneder)
    • QTc-forlengelse (screening-elektrokardiogram med QTc > 450 msek for menn, QTc > 470 msek for kvinner)
    • Anamnese med QTc-forlengelse eller bruk av samtidig medisinering (som bedømt av etterforskeren) som forlenger QTc-intervallet
    • Vedvarende hjertearytmi eller historie med vedvarende hjertearytmi
    • Dekompensatorisk kongestiv hjertesvikt
    • Komplett venstre grenblokk
    • Førstegrads hjerteblokk med PR-intervall > 0,22 sekunder
11. Tilstedeværelse av en koagulasjonsforstyrrelse; aktiv eller tidligere historie med venøs tromboemboli inkludert dyp venøs trombose eller lungeemboli
12. Nåværende langvarig immobilisering
13. Anamnese eller nåværende tilstedeværelse av retinal patologi inkludert retinal venetrombose
14. Økt risiko for hjerneslag i henhold til etterforskerens skjønn
15. Anamnese med overfølsomhet eller intoleranse overfor tamoxifen eller andre ingredienser i preparatet
16. Alvorlige, ustabile sykdommer inkludert lever-, nyre-, gastroenterologisk, respiratorisk, kardiovaskulær (inkludert iskemisk hjertesykdom), endokrinologisk, nevrologisk, immunologisk eller hematologisk sykdom i henhold til historie og medisinsk undersøkelse.
17. Legemiddelscreening positiv for ethvert rusmiddel ved screening, (unntatt benzodiazepiner brukt i terapeutiske doser for behandling av akutt mani), aktiv substansmisbruk de siste 2 månedene eller historie med rusavhengighet (unntatt nikotin og koffein) innen 3 måneder etter screening .
18. Anamnese med bryst- eller livmorkreft, eller unormal livmorblødning.
19. Aktuell leukopeni eller trombocytopeni som bedømt av etterforskeren i pasientens beste helseinteresse.
20. Klinisk signifikant selvmordstanker (personen svarer "Ja" på en hvilken som helst kategori for Baseline C-SSRS) eller drapstanker per klinisk avhør.
21. Deltakelse i en klinisk utprøving av et annet legemiddel innen 30 dager før screening.