Účinnost a bezpečnost endoxifenu u pacientů s bipolární poruchou I

Kritéria zahrnutí:

1. Muž ≥18 až ≤65 let a postmenopauzální pacientky (12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny) ochotné dát písemný informovaný souhlas spolu s alespoň jedním příbuzným prvního stupně (právně přijatelným zástupcem [LAR]) k účasti ve studii před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících se studií.
2. Šest měsíců spontánní amenorey s hladinami FSH v séru >40 mIU/ml; NEBO prodělali chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti měsíci. V případě samotné ooforektomie pouze v případě, že je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů, pokud se má za to, že žena nemůže otěhotnět.
3. Pacienti musí mít diagnózu bipolární poruchy I a aktuálně vykazovat akutní manickou epizodu se smíšenými rysy nebo bez nich podle kritérií DSM-5 podle posouzení zkoušejícího.
4. Celkové skóre Young Mania Rating Scale (YMRS) > 25 a ≥ 4 u dvou ze čtyř základních položek (podrážděnost, řeč, obsah, rušivé/agresivní chování) při screeningu a při randomizaci (základní hodnota). Optimální práh závažnosti YMRS23 25 byl zvolen, protože odpovídá pozitivní prediktivní hodnotě (PPV) 83 %, což znamená, že 83 % pacientů s výchozím skóre ≥ 25 je alespoň „značně nemocných“.
5. Skóre > 4 v kritériích závažnosti onemocnění podle klinických globálních dojmů – stupnice bipolární poruchy (CGI-BP) pro celkové onemocnění při screeningu a při randomizaci (výchozí hodnota).
6. Připraveno k dobrovolné hospitalizaci (spolu s doprovodným LAR, je-li to požadováno a podle doporučení zkoušejícího) pro současnou manickou epizodu po dobu minimálně 2 dnů před randomizací až po 21 dnů hospitalizačního období.
7. Poslední příjem léku (léků) pro BPD by měl být 2-7 dní před randomizací v závislosti na plazmatickém poločasu jednotlivého léku.
8. Pacient a/nebo LAR rozumí všem požadavkům studie a souhlasí s nimi.
9. Muži, kteří mohou otěhotnět, musí používat vhodnou antikoncepci a všechny partnerky musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce. Měla by být poskytnuta dokumentace pro chirurgickou sterilizaci u pacientů mužského pohlaví, kteří nemají potenciál otěhotnět.

11. Pacient nebral a souhlasí s tím, že nebude užívat žádnou medikaci nebo terapii zakázanou protokolem (viz seznam v části 14.7) po celou dobu studie.

12. Pacienti, kteří nemají žádná významná onemocnění nebo klinicky významné abnormální nálezy kromě BPD během screeningu – včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních vyšetření, záznamu 12svodového EKG a rentgenového snímku hrudníku (zadní pohled) atd., což je pravděpodobné nepříznivě ovlivnit bezpečnost pacienta a podle názoru zkoušejícího může ovlivnit klinický výsledek studie tím, že se účastní studie nebo cílů studie.

13. Subjekty, u kterých bylo klinicky posouzeno, že nemají vážné riziko sebevraždy (všechny odpovědi na základní C-SSRS jako "Ne"), nebo riziko vraždy na klinický dotaz.

Kritéria vyloučení:

1. Nově diagnostikovaní pacienti, kteří nebyli v minulosti vystaveni žádné vhodné léčbě pro svou bipolární poruchu nálady.
2. ≥ 20% zlepšení celkového skóre YMRS mezi screeningem a randomizačními návštěvami.
3. Pacienti, kteří splňují kritéria DSM-5 pro jakoukoli jinou psychiatrickou poruchu než bipolární poruchu I s akutními manickými epizodami se smíšenými rysy nebo bez nich
4. Pacienti se záchvatovou poruchou
5. Obsedantně kompulzivní porucha nebo jakákoli jiná komorbidní úzkostná porucha osy I
6. Pacienti s hraniční nebo antisociální poruchou osobnosti, která je v současné době dostatečně závažná, aby narušila průběh studie
7. U pacientek s klasickými premenopauzálními příznaky bylo zjištěno riziko vzniku nesnesitelných návalů horka, nepravidelného vaginálního krvácení.

8. Užívání následujících léků:

   • Antihypertenziva, pokud stabilní dávka nebyla podávána alespoň 1 měsíc před randomizací
   • Antidepresiva v týdnu (nebo období 5 poločasů léčiva) před randomizací
   • Nepřetržité denní nebo trvalé užívání benzodiazepinů během měsíce předcházejícího screeningu (přibližně 5 týdnů před screeningem)
   • Silné induktory cytochromu P450 (CYP) a inhibitory CYP2D6/CYP3A4 14 dní před randomizací
   • Depotní antipsychotické léky v rámci 1 dávkovacího intervalu před randomizací
   • Použití systémových estrogenů 6 týdnů před randomizací
   • Pacienti v současné době užívající karbapenemové přípravky

9. Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit

   • Sérový bilirubin ≥ 1,5krát ULN
   • AST/ALT v séru ≥ 2,5krát ULN
   • TSH v séru >10 % nad ULN, bez ohledu na léčbu hypotyreózy nebo hypertyreózy
   • Hladina triglyceridů v séru > 2,5krát ULN

10. Pacienti s následujícími srdečními onemocněními jsou vyloučeni:

    • Nedávný infarkt myokardu (<12 měsíců)
    • Prodloužení QTc (screeningový elektrokardiogram s QTc > 450 ms pro muže, QTc > 470 ms pro ženy)
    • Prodloužení QTc v anamnéze nebo souběžné užívání léků (podle posouzení zkoušejícího), které prodlužují QTc interval
    • Setrvalá srdeční arytmie nebo setrvalá srdeční arytmie v anamnéze
    • Dekompenzační městnavé srdeční selhání
    • Dokončete blok levého svazku
    • Srdeční blok prvního stupně s PR intervalem > 0,22 sekundy
11. Přítomnost poruchy koagulace; aktivní nebo v anamnéze žilní tromboembolismus včetně hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie
12. Současná prodloužená imobilizace
13. Anamnéza nebo současná přítomnost retinální patologie včetně trombózy retinální žíly
14. Zvýšené riziko mrtvice podle uvážení vyšetřovatele
15. Anamnéza přecitlivělosti nebo intolerance na tamoxifen nebo na kteroukoli další složku přípravku
16. Závažná, nestabilní onemocnění včetně jaterních, ledvinových, gastroenterologických, respiračních, kardiovaskulárních (včetně ischemické choroby srdeční), endokrinologických, neurologických, imunologických nebo hematologických onemocnění podle anamnézy a lékařského vyšetření.
17. Drogový screening pozitivní na jakoukoli drogu zneužívání při screeningu (kromě benzodiazepinů používaných v terapeutické dávce pro zvládnutí akutní mánie), zneužívání účinné látky v posledních 2 měsících nebo anamnézu závislosti na látce (kromě nikotinu a kofeinu) během 3 měsíců od screeningu .
18. Anamnéza rakoviny prsu nebo dělohy nebo abnormální děložní krvácení.
19. Současná leukopenie nebo trombocytopenie podle posouzení zkoušejícího v nejlepším zdravotním zájmu subjektu.
20. Klinicky významné sebevražedné (subjekt odpovídá „Ano“ na jakoukoli kategorii pro základní C-SSRS) nebo vražedné myšlenky na klinický dotaz.
21. Účast na klinickém hodnocení jiného hodnoceného léku během 30 dnů před screeningem.