Эффективность и безопасность эндоксифена у пациентов с биполярным расстройством I типа

Критерии включения:

1. Мужчины в возрасте от ≥18 до ≤65 лет и пациентки в постменопаузе (12 месяцев без менструаций без альтернативной медицинской причины), желающие дать письменное информированное согласие вместе с как минимум одним родственником первой степени родства (юридически приемлемым представителем [LAR]) на участие в исследовании до начала каких-либо процедур, связанных с исследованием.
2. Шесть месяцев спонтанной аменореи с уровнем ФСГ в сыворотке >40 мМЕ/мл; ИЛИ перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) не менее шести месяцев назад. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, если она не считается детородной.
3. Пациенты должны иметь диагноз биполярного расстройства I типа и в настоящее время иметь острый маниакальный эпизод со смешанными проявлениями или без них в соответствии с критериями DSM-5 по оценке исследователя.
4. Общий балл по шкале оценки мании молодого человека (YMRS) > 25 и ≥4 по двум из четырех основных пунктов (раздражительность, речь, содержание, деструктивное/агрессивное поведение) при скрининге и при рандомизации (исходный уровень). Оптимальный порог тяжести YMRS23, равный 25, был выбран, поскольку он соответствует прогностической ценности положительного результата (PPV) 83%, что означает, что 83% пациентов с исходным баллом ≥ 25 являются как минимум «выраженно больными».
5. Оценка >4 по критериям тяжести заболевания шкалы клинических общих впечатлений – биполярное расстройство (CGI-BP). Шкала общего заболевания при скрининге и при рандомизации (исходный уровень).
6. Готов к добровольной госпитализации (вместе с сопутствующим LAR, если необходимо и по рекомендации исследователя) по поводу текущего маниакального эпизода минимум за 2 дня до рандомизации в течение 21 дня периода стационарного лечения.
7. Последний прием препарата(ов) от ПРЛ должен произойти за 2–7 дней до рандомизации в зависимости от периода полувыведения отдельного препарата из плазмы.
8. Пациент и/или LAR понимают и соглашаются соблюдать все требования исследования.
9. Пациенты-мужчины с потенциалом деторождения должны применять адекватные методы контрацепции, а все партнерши-женщины должны согласиться на использование высокоэффективной контрацепции. Должна быть предоставлена ​​документация для хирургической стерилизации пациентов мужского пола, не способных к деторождению.

11. Пациент не принимал и обязуется не принимать какие-либо лекарства или терапию, запрещенные протоколом (см. список в разделе 14.7), в течение всего периода исследования.

12. Пациенты, у которых нет каких-либо серьезных заболеваний или клинически значимых отклонений от нормы, за исключением ПРЛ во время скрининга, включая анамнез, физическое обследование, лабораторные исследования, запись ЭКГ в 12 отведениях и рентгенографию грудной клетки (задне-передняя проекция) и т. д., что вероятно. отрицательно повлиять на безопасность пациента и может повлиять на клинический результат исследования, участвуя в исследовании или его целях, по мнению исследователя.

13. Субъекты, по клиническим оценкам, не подвергаются серьезному риску самоубийства (все ответы на исходный уровень C-SSRS — «Нет») или риску убийства по результатам клинического опроса.

Критерии исключения:

1. Впервые диагностированные пациенты, у которых в прошлом не было подходящего лечения по поводу биполярного расстройства настроения.
2. Улучшение общих показателей YMRS на ≥ 20% между посещениями скрининга и рандомизации.
3. Пациенты, соответствующие критериям DSM-5 в отношении любого психического расстройства, кроме биполярного расстройства I типа с острыми маниакальными эпизодами со смешанными проявлениями или без них.
4. Пациенты с судорожным расстройством
5. Обсессивно-компульсивное расстройство или любое другое сопутствующее тревожное расстройство оси I.
6. Пациенты с пограничным или антисоциальным расстройством личности достаточной степени тяжести, чтобы препятствовать проведению исследования.
7. У пациенток с классическими симптомами пременопаузы обнаружен риск развития непереносимых приливов жара, нерегулярных вагинальных кровотечений.

8. Использование следующих препаратов:

   • Антигипертензивные средства, если стабильная доза не вводилась в течение как минимум 1 месяца до рандомизации.
   • Антидепрессанты за неделю (или период полураспада 5 препарата) до рандомизации
   • Постоянное ежедневное или постоянное употребление бензодиазепинов в течение месяца, предшествующего скринингу (приблизительно за 5 недель до скрининга)
   • Мощные индукторы цитохрома P450 (CYP) и ингибиторы CYP2D6/CYP3A4 за 14 дней до рандомизации
   • Антипсихотические препараты депо в течение 1 интервала дозирования до рандомизации
   • Использование системных эстрогенов за 6 недель до рандомизации
   • Пациенты, в настоящее время принимающие карбапенемы

9. Любое из следующих отклонений лабораторных показателей

   • Сывороточный билирубин ≥ 1,5 раза выше ВГН
   • Сывороточное АСТ/АЛТ ≥ 2,5 раза выше ВГН
   • Уровень ТТГ в сыворотке >10% выше ВГН, независимо от лечения гипотиреоза или гипертиреоза.
   • Уровень триглицеридов в сыворотке > 2,5 раз выше ВГН

10. Исключение составляют пациенты со следующими сердечно-сосудистыми заболеваниями:

    • Недавний инфаркт миокарда (<12 месяцев)
    • Удлинение интервала QTc (скрининговая электрокардиограмма с QTc > 450 мс для мужчин, QTc > 470 мс для женщин)
    • Удлинение интервала QTc в анамнезе или прием сопутствующих препаратов (по оценке исследователя), удлиняющих интервал QTc.
    • Устойчивая сердечная аритмия или устойчивая сердечная аритмия в анамнезе.
    • Декомпенсаторная застойная сердечная недостаточность
    • Полная блокада левой ножки пучка Гиса.
    • Блокада сердца первой степени с интервалом PR > 0,22 секунды.
11. Наличие нарушения свертываемости крови; активная или прошлая история венозной тромбоэмболии, включая тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии
12. Текущая длительная иммобилизация
13. Наличие в анамнезе или в настоящее время патологии сетчатки, включая тромбоз вен сетчатки.
14. Повышенный риск инсульта по усмотрению исследователя.
15. Гиперчувствительность или непереносимость тамоксифена или любых других ингредиентов препарата в анамнезе.
16. Серьезные, нестабильные заболевания, включая заболевания печени, почек, гастроэнтерологические, респираторные, сердечно-сосудистые (включая ишемическую болезнь сердца), эндокринологические, неврологические, иммунологические или гематологические заболевания по данным анамнеза и медицинского обследования.
17. Положительный результат скрининга на наркотики на наличие любого злоупотребления наркотиками при скрининге (за исключением бензодиазепинов, используемых в терапевтических дозах для лечения острой мании), злоупотребления активными веществами в течение последних 2 месяцев или зависимости от психоактивных веществ в анамнезе (за исключением никотина и кофеина) в течение 3 месяцев после скрининга .
18. В анамнезе рак молочной железы или матки или аномальное маточное кровотечение.
19. Текущая лейкопения или тромбоцитопения, по мнению исследователя, отвечает интересам здоровья субъекта.
20. Клинически значимые суицидальные мысли (субъект отвечает «Да» на любую категорию исходного уровня C-SSRS) или мысли об убийстве при клиническом опросе.
21. Участие в клиническом исследовании другого исследуемого препарата в течение 30 дней до скрининга.