Encorafenib + Cetuximab au-delà de la progression en association avec FOLFIRI chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique muté BRAF V600E progressant sous Encorafenib + Cetuximab. (ECLYPse)

Critères d'intégration :

• consentement éclairé écrit pour étudier les procédures ;
• âge ≥ 18 ans ;
• diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'adénocarcinome colorectal ;
• preuves radiologiques d'une maladie métastatique ;
• preuve d'une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 ;
• présence d'une mutation BRAF V600E dans le tissu tumoral (CRC primaire et/ou métastases associées) comme déterminé par un test local à tout moment avant le dépistage (seuls les résultats des tests locaux basés sur PCR et NGS seront acceptables) ;

• progression de la maladie pendant le traitement par EC reçu en 2ème intention

  • La CE administrée après une rechute de la maladie pendant le traitement ou dans les 6 mois suivant le traitement adjuvant sera de deuxième intention ;
  • le traitement d'entretien administré en cas de métastases après une chimiothérapie double ou triple de première intention ne sera pas considéré comme un régime distinct ;
• meilleure réponse à un traitement antérieur par EC : CR, PR ou SD d'une durée d'au moins 3 mois.
• patient apte à une ligne de traitement ultérieure avec FOLFIRI. Les patients exposés à l'irinotécan et aux fluoropyrimidines au cours d'une ligne précédente pour une maladie métastatique sont éligibles, à condition que le patient se soit remis d'une toxicité G3 ;
• espérance de vie ≥ 3 mois ;
• Statut de performance du groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG PS) ≤1.

• Fonction adéquate de la moelle osseuse lors du dépistage :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L ;
  • Plaquettes ≥ 100 × 10^9/L ;
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ;
  • Remarque : les transfusions seront autorisées pour y parvenir. Les transfusions seront autorisées à condition que le patient n'ait pas reçu plus de 2 unités de globules rouges au cours des 4 semaines précédentes pour répondre à ce critère.
• Fonction rénale adéquate lors du dépistage : créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), ou calculée par la formule de Cockroft-Gault, ou clairance de la créatinine directement mesurée ≥ 50 mL/min lors du dépistage.

• Fonction hépatique adéquate au moment du dépistage :

  • bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN ;
  • alanine aminotransférase (ALT) et/ou aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN, ou ≤ 5 × LSN en présence de métastases hépatiques.
• Fonction cardiaque adéquate caractérisée par les éléments suivants lors du dépistage : intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la valeur de la formule de Fridericia (QTcF) ≤ 480 msec.
• Disponibilité d’un échantillon de tissu tumoral FFPE d’archives naïf de traitement.
• Possibilité de prendre des médicaments par voie orale.
• Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une contraception adéquate, en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sanguin ou urinaire négatif lors de la visite de référence.
• Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception adéquate, pendant toute la durée de l'étude, en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.
• Volonté et capacité de respecter le protocole.

Critères d'exclusion :

• les patients souffrant de MP constituent la meilleure réponse à la CE ;
• les patients présentant des contre-indications spécifiques à BRAFi/AntiEGFR ;
• les patients présentant des contre-indications spécifiques à l'irinotécan ou aux fluoropyrimidines ;
• les patients présentant un déficit en DPYD ;
• espérance de vie ≤ 3 mois ;
• ECOG PS >1.
• L'un des symptômes suivants au cours des 6 mois précédant le début du traitement : infarctus du myocarde, syndromes coronariens aigus (y compris angor instable, pontage aorto-coronarien [PAC], angioplastie coronarienne ou pose de stent), insuffisance cardiaque congestive (≥ Classe II de classification de la New York Heart Association). ), arythmie cardiaque grave (sauf fibrillation auriculaire et tachycardie paroxystique supraventriculaire correctement contrôlée), accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire symptomatique.
• Syndrome congénital du QT long.
• Insuffisance de la fonction gastro-intestinale ou maladie pouvant altérer significativement l'absorption de l'encorafenib (vomissements incontrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle avec diminution de l'absorption intestinale).
• Coagulation incontrôlée.
• Les patients ont des antécédents connus de syndrome de Gilbert ou sont connus pour avoir l'un des génotypes suivants : UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 ou UGT1A1*6/*28.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Antécédents connus de pancréatite aiguë ou chronique.
• Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
• Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif).
• Métastases cérébrales symptomatiques ou maladie leptoméningée. Hypersensibilité ou toxicité antérieure suggérant une incapacité à tolérer l'administration de la dose prévue de produits expérimentaux.
• Toxicité résiduelle CTCAE> Grade 2 de tout traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie ou de la neuropathie.
• Tout médicament concomitant contre-indiqué avec les médicaments d'essai selon les informations sur le produit des sociétés pharmaceutiques, y compris le traitement en cours avec un médicament non topique connu pour être un puissant inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A4 ≤ 1 semaine avant le début du traitement. étudier le traitement.
• Utilisation concomitante de millepertuis (hypericum perforatum).
• Autre problème médical ou psychiatrique grave, aigu ou chronique ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, ferait du patient un candidat inapproprié pour l’étude.
• Autre tumeur maligne concomitante ou antérieure au cours des 3 dernières années, à l'exception du cancer épidermoïde ou basocellulaire de la peau traité efficacement, du mélanome in situ, du cancer superficiel de la vessie, du néoplasme intraépithélial de la prostate, du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome in situ du côlon. ou rectum, ou autre tumeur maligne non invasive ou indolente sans l'approbation du sponsor.
• Femmes enceintes ou allaitantes. Femmes en âge de procréer avec un test de grossesse positif ou inexistant au départ. Les femmes ménopausées doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour être considérées comme non en âge de procréer. Hommes et femmes sexuellement actifs (en âge de procréer) refusant de pratiquer la contraception pendant l'étude et jusqu'à 180 jours après le dernier traitement d'essai.