Encorafenib + Cetuximab über das Fortschreiten hinaus in Kombination mit FOLFIRI bei Patienten mit BRAF V600E-mutiertem metastasiertem Darmkrebs, der unter Encorafenib + Cetuximab fortschreitet. (ECLYPse)

Einschlusskriterien:

• schriftliche Einverständniserklärung zu Studienverfahren;
• Alter ≥ 18 Jahre;
• histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines kolorektalen Adenokarzinoms;
• radiologischer Nachweis einer metastatischen Erkrankung;
• Nachweis einer messbaren Krankheit gemäß RECIST 1.1-Kriterien;
• Vorhandensein einer BRAF-V600E-Mutation im Tumorgewebe (primäres CRC und/oder damit verbundene Metastasierung), wie zuvor durch einen lokalen Test zu einem beliebigen Zeitpunkt vor dem Screening bestimmt (nur PCR- und NGS-basierte lokale Testergebnisse sind akzeptabel);

• Fortschreiten der Krankheit während der Behandlung mit EC im Rahmen der Zweitlinientherapie

  • EK, das nach einem Krankheitsrückfall während der Behandlung oder innerhalb von 6 Monaten nach der adjuvanten Therapie verabreicht wird, ist die Zweitlinientherapie.
  • Eine Erhaltungstherapie, die bei Metastasen nach einer Erstlinien-Dublett- oder Triplett-Chemotherapie verabreicht wird, wird nicht als separate Therapie betrachtet.
• Bestes Ansprechen auf eine vorherige Behandlung mit EC: CR, PR oder SD, die mindestens 3 Monate anhält.
• Patienten fit für eine nachfolgende Behandlungslinie mit FOLFIRI. Patienten, die während der vorherigen Linie wegen metastasierender Erkrankung Irinotecan und Fluoropyrimidinen ausgesetzt waren, sind berechtigt, vorausgesetzt, dass sich der Patient von der G3-Toxizität erholt hat;
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate;
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤1.

• Ausreichende Knochenmarksfunktion beim Screening:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
  • Blutplättchen ≥ 100 × 10^9/L;
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl;
  • Hinweis: Um dies zu erreichen, sind Transfusionen zulässig. Transfusionen sind zulässig, sofern der Patient in den letzten 4 Wochen nicht mehr als 2 Einheiten roter Blutkörperchen erhalten hat, um dieses Kriterium zu erfüllen.
• Angemessene Nierenfunktion beim Screening: Serumkreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), oder berechnet nach der Cockroft-Gault-Formel, oder direkt gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min beim Screening.

• Ausreichende Leberfunktion beim Screening:

  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN;
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
• Angemessene Herzfunktion, gekennzeichnet durch Folgendes beim Screening: QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF), Wert ≤ 480 ms.
• Verfügbarkeit einer behandlungsnaiven, archivierten FFPE-Tumorgewebeprobe.
• Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen.
• Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, angemessene Verhütungsmittel anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 180 Tage nach der letzten Behandlungsdosis. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Empfängnisverhütung für die Person ist.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss bei der Erstuntersuchung ein negativer Blut- oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, im Verlauf der Studie, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie, bis 180 Tage nach der letzten Behandlungsdosis eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Empfängnisverhütung für die Person ist.
• Wille und Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, bei denen die Parkinson-Krankheit die beste Reaktion auf EC darstellt;
• Patienten mit spezifischen BRAFi/AntiEGFR-Kontraindikationen;
• Patienten mit spezifischen Kontraindikationen für Irinotecan oder Fluoropyrimidine;
• Patienten mit DPYD-Mangel;
• Lebenserwartung ≤3 Monate;
• ECOG PS >1.
• Eines der folgenden Ereignisse in den 6 Monaten vor Behandlungsbeginn: Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation [CABG], Koronarangioplastie oder Stenting), Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II). ), schwere Herzrhythmusstörungen (außer Vorhofflimmern und entsprechend kontrollierte paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie), zerebrovaskulärer Unfall, symptomatische Lungenembolie.
• Angeborenes langes QT-Syndrom.
• Beeinträchtigte Magen-Darm-Funktion oder Erkrankung, die die Resorption von Encorafenib erheblich verändern kann (unkontrolliertes Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter intestinaler Resorption).
• Unkontrollierte Koagulopathie.
• Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte des Gilbert-Syndroms oder weist bekanntermaßen einen der folgenden Genotypen auf: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 oder UGT1A1*6/*28.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Bekannte Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis.
• Bekannte positive Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder das bekannte erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS).
• Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv).
• Symptomatische Hirnmetastasierung oder leptomeningeale Erkrankung. Vorherige Überempfindlichkeit oder Toxizität, die darauf hindeuten würde, dass die Verabreichung der geplanten Dosis der Prüfpräparate nicht toleriert werden kann.
• Verbleibende CTCAE-Toxizität > Grad 2 aus einer früheren Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie oder Neuropathie.
• Alle Begleitmedikamente, die gemäß den Produktinformationen der Pharmaunternehmen für die Verwendung mit den Studienmedikamenten kontraindiziert sind, einschließlich der aktuellen Behandlung mit einem nicht-topischen Medikament, das bekanntermaßen ein starker Inhibitor von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 ist, ≤ 1 Woche vor Beginn Studienbehandlung.
• Gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut (Hypericum perforatum).
• Andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten zu einer Anomalie machen würden ungeeigneter Kandidat für die Studie.
• Gleichzeitige oder frühere andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von wirksam behandeltem Plattenepithel- oder Basalzell-Hautkrebs, Melanom in situ, oberflächlichem Blasenkrebs, intraepithelialem Neoplasma der Prostata, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Karzinom in situ des Dickdarms oder Rektum oder andere nichtinvasive oder indolente bösartige Erkrankungen ohne Zustimmung des Sponsors.
• Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter mit positivem oder keinem Schwangerschaftstest zu Studienbeginn. Frauen nach der Menopause müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig zu gelten. Sexuell aktive Männer und Frauen (im gebärfähigen Alter), die während der Studie und bis 180 Tage nach der letzten Probebehandlung nicht zur Empfängnisverhütung praktizieren möchten.