Encorafenibe + Cetuximabe além da progressão em combinação com FOLFIRI em pacientes com câncer colorretal metastático com mutação BRAF V600E progredindo com Encorafenibe + Cetuximabe. (ECLYPse)

Critérios de inclusão:

• consentimento informado por escrito para os procedimentos do estudo;
• idade ≥ 18 anos;
• diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de adenocarcinoma colorretal;
• evidência radiológica de doença metastática;
• evidência de doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1;
• presença de mutação BRAF V600E em tecido tumoral (CRC primário e/ou metástase relacionada), conforme previamente determinado por um ensaio local a qualquer momento antes da triagem (apenas resultados de ensaios locais baseados em PCR e NGS serão aceitáveis);

• progressão da doença durante o tratamento com CE recebido em configuração de 2ª linha

  • A CE administrada após recidiva da doença durante o tratamento ou dentro de 6 meses após a terapia adjuvante será de segunda linha;
  • a terapia de manutenção administrada no cenário metastático após uma quimioterapia dupla ou tripla de primeira linha não será considerada um regime separado;
• melhor resposta ao tratamento anterior com CE: CR, PR ou SD com duração de pelo menos 3 meses.
• paciente apto para uma linha de tratamento subsequente com FOLFIRI. Pacientes expostos ao irinotecano e fluoropirimidinas durante a linha anterior para doença metastática são elegíveis, desde que o paciente tenha se recuperado da toxicidade do G3;
• expectativa de vida ≥ 3 meses;
• Status de desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG PS) ≤1.

• Função adequada da medula óssea na triagem:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10^9/L;
  • Plaquetas ≥ 100 × 10^9/L;
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL;
  • Nota: As transfusões serão permitidas para conseguir isso. As transfusões serão permitidas desde que o paciente não tenha recebido mais de 2 unidades de glóbulos vermelhos nas 4 semanas anteriores para atingir este critério.
• Função renal adequada na triagem: creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), ou calculada pela fórmula de Cockroft-Gault, ou depuração de creatinina medida diretamente ≥ 50 mL/min na triagem.

• Função hepática adequada na triagem:

  • bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN;
  • alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN, ou ≤ 5 × LSN na presença de metástases hepáticas.
• Função cardíaca adequada caracterizada pelo seguinte na triagem: Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) valor ≤480 mseg.
• Disponibilidade de amostra de tecido tumoral FFPE de arquivo, sem tratamento prévio.
• Capacidade de tomar medicamentos orais.
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar métodos contraceptivos adequados, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 180 dias após a última dose do tratamento. Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida habitual e a contracepção preferida para o sujeito.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de sangue ou urina negativo na consulta inicial.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado, durante o curso do estudo, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 180 dias após a última dose do tratamento. Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida habitual e a contracepção preferida para o sujeito.
• Vontade e capacidade de cumprir o protocolo.

Critérios de exclusão:

• pacientes apresentando DP como melhor resposta à CE;
• pacientes com contraindicações específicas do BRAFi/AntiEGFR;
• pacientes com contraindicações específicas para irinotecano ou fluoropirimidinas;
• pacientes com deficiência de DPYD;
• expectativa de vida ≤3 meses;
• ECOG PS >1.
• Qualquer um dos seguintes sintomas nos 6 meses anteriores ao início do tratamento: enfarte do miocárdio, síndromes coronárias agudas (incluindo angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio [CABG], angioplastia coronária ou colocação de stent), insuficiência cardíaca congestiva (≥ Classe II da New York Heart Association ), arritmia cardíaca grave (exceto fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística adequadamente controlada), acidente vascular cerebral, embolia pulmonar sintomática.
• Síndrome congênita do QT longo.
• Função gastrointestinal prejudicada ou doença que possa alterar significativamente a absorção de encorafenibe (vômitos descontrolados, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal).
• Coagulopatia não controlada.
• Os pacientes têm histórico conhecido de síndrome de Gilbert ou possuem qualquer um dos seguintes genótipos: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 ou UGT1A1*6/*28.
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• História conhecida de pancreatite aguda ou crônica.
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície do HBV positivo ou RNA do HCV se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo).
• Metástase cerebral sintomática ou doença leptomeníngea. Hipersensibilidade ou toxicidade prévia que sugeriria uma incapacidade de tolerar a administração da dose planejada de produtos sob investigação.
• CTCAE residual > Toxicidade grau 2 de qualquer terapia anticâncer anterior, com exceção de alopecia ou neuropatia.
• Quaisquer medicamentos concomitantes contraindicados para uso com os medicamentos em estudo de acordo com as informações do produto das empresas farmacêuticas, incluindo o tratamento atual com um medicamento não tópico conhecido por ser um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) 3A4 ≤ 1 semana antes do início do tratamento do estudo.
• Uso concomitante de erva de São João (hypericum perforatum).
• Outra condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do Investigador, tornaria o paciente um candidato inadequado para o estudo.
• Outras doenças malignas concomitantes ou anteriores nos últimos 3 anos, com exceção de câncer de pele de células escamosas ou basocelulares efetivamente tratado, melanoma in situ, câncer superficial de bexiga, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma in situ do cólon ou reto, ou outra malignidade não invasiva ou indolente sem aprovação do patrocinador.
• Mulheres grávidas ou lactantes. Mulheres com potencial para engravidar com teste de gravidez positivo ou nenhum teste de gravidez no início do estudo. As mulheres na pós-menopausa devem estar amenorreicas há pelo menos 12 meses para serem consideradas sem potencial para engravidar. Homens e mulheres sexualmente ativos (com potencial para engravidar) que não desejam praticar contracepção durante o estudo e até 180 dias após o último tratamento experimental.