Encorafenib + Cetuximab Beyond Progression i kombination med FOLFIRI hos patienter med BRAF V600E muterad metastaserad kolorektal cancer som utvecklas på Encorafenib + Cetuximab. (ECLYPse)

Inklusionskriterier:

• skriftligt informerat samtycke till studieprocedurer;
• ålder ≥ 18 år;
• histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av kolorektalt adenokarcinom;
• radiologiska bevis på metastaserande sjukdom;
• bevis på mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier;
• närvaro av BRAF V600E-mutation i tumörvävnad (primär CRC och/eller relaterad metastasering) som tidigare bestämts av en lokal analys när som helst före screening (endast PCR- och NGS-baserade lokala analysresultat kommer att vara acceptabla);

• sjukdomsprogression under behandling med EC mottaget i 2nd line-inställning

  • EC administrerat efter sjukdomsåterfall under behandling eller inom 6 månader efter adjuvant behandling kommer att vara andra linjen;
  • underhållsbehandling som ges i metastaserande miljö efter en första linjens dubblett- eller triplettkemoterapi kommer inte att betraktas som en separat regim;
• bästa svar på tidigare behandling med EC: CR, PR eller SD som varar i minst 3 månader.
• patienten passar för en efterföljande behandlingslinje med FOLFIRI. Patienter som exponerats för irinotekan och fluoropyrimidiner under tidigare behandlingslinje för metastaserande sjukdom är berättigade, förutsatt att patienten har återhämtat sig från G3-toxicitet;
• förväntad livslängd ≥ 3 månader;
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) ≤1.

• Tillräcklig benmärgsfunktion vid screening:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
  • Blodplättar ≥ 100 × 10^9/L;
  • Hemoglobin > 9,0 g/dL;
  • Obs: Transfusioner kommer att tillåtas för att uppnå detta. Transfusioner kommer att tillåtas förutsatt att patienten inte har fått mer än 2 enheter röda blodkroppar under de senaste 4 veckorna för att uppnå detta kriterium.
• Adekvat njurfunktion vid screening: serumkreatinin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN), eller beräknat med Cockroft-Gaults formel, eller direkt uppmätt kreatininclearance ≥ 50 ml/min vid screening.

• Adekvat leverfunktion vid screening:

  • totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN;
  • alaninaminotransferas (ALT) och/eller aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 × ULN, eller ≤ 5 × ULN i närvaro av levermetastaser.
• Adekvat hjärtfunktion kännetecknad av följande vid screening: QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Fridericias formel (QTcF) värde ≤480 msek.
• Tillgänglighet av behandlingsnaiva, arkiverade FFPE-tumörvävnadsprov.
• Förmåga att ta orala mediciner.
• Manliga försökspersoner med kvinnliga partners i fertil ålder måste vara villiga att använda adekvat preventivmedel, med början med den första dosen av studieterapin till och med 180 dagar efter den sista behandlingen. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt blod- eller uringraviditetstest vid grundbesöket.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod under studiens gång, med början med den första dosen av studieterapin till och med 180 dagar efter den sista behandlingen. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.
• Vilja och förmåga att följa protokollet.

Uteslutningskriterier:

• patienter som upplever PD som bästa svar på EC;
• patienter med specifika BRFi/AntiEGFR-kontraindikationer;
• patienter med specifika kontraindikationer för irinotekan eller fluoropyrimidiner;
• patienter med DPYD-brist;
• förväntad livslängd ≤3 månader;
• ECOG PS >1.
• Något av följande under de 6 månaderna före behandlingsstart: hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina, kranskärlsbypassgraft [CABG], kranskärlsplastik eller stenting), kongestiv hjärtsvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), allvarlig hjärtarytmi (förutom förmaksflimmer och lämpligt kontrollerad paroxysmal supraventrikulär takykardi), cerebrovaskulär olycka, symtomatisk lungemboli.
• Medfödd långt QT-syndrom.
• Nedsatt gastrointestinal funktion eller sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av encorafenib (okontrollerad kräkning, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion med minskad intestinal absorption).
• Okontrollerad koagulopati.
• Patienter har en känd historia av Gilberts syndrom eller är kända för att ha någon av följande genotyper: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 eller UGT1A1*6/*28.
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Känd historia av akut eller kronisk pankreatit.
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
• Hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion vid screening (positivt HBV-ytantigen eller HCV-RNA om anti-HCV-antikroppsscreening testar positivt).
• Symtomatisk hjärnmetastas eller leptomeningeal sjukdom. Tidigare överkänslighet eller toxicitet som skulle tyda på en oförmåga att tolerera administrering av den planerade dosen av prövningsprodukter.
• Återstående CTCAE > Grad 2 toxicitet från någon tidigare anticancerterapi, med undantag för alopeci eller neuropati.
• Alla samtidiga läkemedel som är kontraindicerade för användning med prövningsläkemedlen enligt läkemedelsföretagens produktinformation, inklusive aktuell behandling med en icke-aktuell medicin som är känd för att vara en stark hämmare av cytokrom P450 (CYP) 3A4 ≤ 1 vecka före start av studiebehandling.
• Samtidig användning av johannesört (hypericum perforatum).
• Andra allvarliga, akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra att patienten olämplig kandidat för studien.
• Samtidig eller tidigare annan malignitet under de senaste 3 åren, med undantag för effektivt behandlad skivepitel- eller basalcellshudcancer, melanom in situ, ytlig blåscancer, prostata intraepitelial neoplasm, karcinom in situ i livmoderhalsen, karcinom in situ i tjocktarmen eller rektum, eller annan icke-invasiv eller indolent malignitet utan sponsors godkännande.
• Gravida eller ammande kvinnor. Kvinnor i fertil ålder med antingen positivt eller inget graviditetstest vid baslinjen. Postmenopausala kvinnor måste ha varit amenorroiska i minst 12 månader för att anses vara icke-fertila. Sexuellt aktiva män och kvinnor (i fertil ålder) som är ovilliga att använda preventivmedel under studien och fram till 180 dagar efter den sista försöksbehandlingen.