Encorafenib + Cetuximab oltre la progressione in combinazione con FOLFIRI in pazienti con cancro del colon-retto metastatico con mutazione BRAF V600E in progressione con Encorafenib + Cetuximab. (ECLYPse)

Criteri di inclusione:

• consenso informato scritto alle procedure di studio;
• età ≥ 18 anni;
• diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di adenocarcinoma del colon-retto;
• evidenza radiologica di malattia metastatica;
• evidenza di malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1;
• presenza di mutazione BRAF V600E nel tessuto tumorale (CRC primario e/o metastasi correlate) come precedentemente determinato da un test locale in qualsiasi momento prima dello screening (saranno accettabili solo i risultati dei test locali basati su PCR e NGS);

• progressione della malattia durante il trattamento con EC ricevuto nel contesto di 2a linea

  • La CE somministrata dopo una recidiva della malattia durante il trattamento o entro 6 mesi dalla terapia adiuvante sarà di seconda linea;
  • la terapia di mantenimento somministrata nel contesto metastatico dopo una chemioterapia doppietta o tripletta di prima linea non sarà considerata un regime separato;
• migliore risposta al precedente trattamento con EC: CR, PR o SD della durata di almeno 3 mesi.
• paziente idoneo ad una successiva linea di trattamento con FOLFIRI. I pazienti esposti a irinotecan e fluoropirimidine durante la linea precedente per malattia metastatica sono eleggibili, a condizione che il paziente si sia ripreso dalla tossicità G3;
• aspettativa di vita ≥ 3 mesi;
• Performance Status del gruppo di oncologia cooperativa orientale (PS ECOG) ≤1.

• Adeguata funzionalità del midollo osseo allo screening:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
  • Piastrine ≥ 100 × 10^9/L;
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl;
  • Nota: per raggiungere questo obiettivo saranno consentite le trasfusioni. Le trasfusioni saranno consentite a condizione che il paziente non abbia ricevuto più di 2 unità di globuli rossi nelle 4 settimane precedenti per raggiungere questo criterio.
• Funzionalità renale adeguata allo screening: creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN), o calcolata con la formula di Cockroft-Gault, o clearance della creatinina misurata direttamente ≥ 50 ml/min allo screening.

• Funzionalità epatica adeguata allo screening:

  • bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN;
  • alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche.
• Funzione cardiaca adeguata caratterizzata da quanto segue allo screening: intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) valore ≤480 msec.
• Disponibilità di campioni di tessuto tumorale FFPE d'archivio, naïve al trattamento.
• Possibilità di assumere farmaci per via orale.
• I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di trattamento. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su sangue o urine negativo alla visita basale.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, per il corso dello studio, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di trattamento. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.
• Volontà e capacità di rispettare il protocollo.

Criteri di esclusione:

• pazienti che sperimentano la malattia di Parkinson come migliore risposta alla CE;
• pazienti con controindicazioni specifiche BRAFi/AntiEGFR;
• pazienti con controindicazioni specifiche a base di irinotecan o fluoropirimidine;
• pazienti con deficit di DPYD;
• aspettativa di vita ≤3 mesi;
• PS ECOG >1.
• Uno qualsiasi dei seguenti sintomi nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento: infarto miocardico, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile, bypass aortocoronarico [CABG], angioplastica coronarica o stent), insufficienza cardiaca congestizia (≥ Classe II secondo la classificazione della New York Heart Association ), aritmia cardiaca grave (eccetto fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare adeguatamente controllata), accidente cerebrovascolare, embolia polmonare sintomatica.
• Sindrome del QT lungo congenita.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia che può alterare significativamente l'assorbimento di encorafenib (vomito incontrollato, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale).
• Coagulopatia incontrollata.
• I pazienti hanno una storia nota di sindrome di Gilbert o presentano uno dei seguenti genotipi: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 o UGT1A1*6/*28.
• Infezione attiva che richiede terapia sistemica.
• Storia nota di pancreatite acuta o cronica.
• Anamnesi nota di positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o HCV RNA se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo).
• Metastasi cerebrali sintomatiche o malattia leptomeningea. Pregressa ipersensibilità o tossicità che suggerirebbe un'incapacità di tollerare la somministrazione della dose pianificata di prodotti sperimentali.
• Tossicità residua CTCAE > Grado 2 da qualsiasi precedente terapia antitumorale, ad eccezione di alopecia o neuropatia.
• Qualsiasi farmaco concomitante controindicato per l'uso con i farmaci sperimentali secondo le informazioni sul prodotto delle aziende farmaceutiche, incluso il trattamento attuale con un farmaco non topico noto per essere un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A4 ≤ 1 settimana prima dell'inizio del trattamento trattamento di studio.
• Uso concomitante dell'erba di San Giovanni (hypericum perforatum).
• Altre condizioni mediche o psichiatriche gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o che potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente un candidato inappropriato per lo studio.
• Altri tumori maligni concomitanti o precedenti negli ultimi 3 anni, ad eccezione del cancro della pelle a cellule squamose o basocellulari efficacemente trattato, melanoma in situ, cancro superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ della cervice, carcinoma in situ del colon o del retto, o altra neoplasia maligna non invasiva o indolente senza l'approvazione dello Sponsor.
• Donne in gravidanza o in allattamento. Donne in età fertile con test di gravidanza positivo o assente al basale. Le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili. Uomini e donne sessualmente attivi (in età fertile) non disposti a praticare la contraccezione durante lo studio e fino a 180 giorni dopo l'ultimo trattamento di prova.