Encorafenib + Cetuximab Beyond Progression i kombination med FOLFIRI hos patienter med BRAF V600E Mutated Metastatic Colorectal Cancer Progressing on Encorafenib + Cetuximab. (ECLYPse)

Inklusionskriterier:

• skriftligt informeret samtykke til undersøgelsesprocedurer;
• alder ≥ 18 år;
• histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af kolorektalt adenokarcinom;
• radiologiske tegn på metastatisk sygdom;
• bevis for målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier;
• tilstedeværelse af BRAF V600E-mutation i tumorvæv (primær CRC og/eller relateret metastase) som tidligere bestemt ved et lokalt assay på et hvilket som helst tidspunkt før screening (kun PCR- og NGS-baserede lokale assayresultater vil være acceptable);

• sygdomsprogression under behandling med EC modtaget i 2. linje indstilling

  • EC administreret efter sygdomstilbagefald under behandling eller inden for 6 måneder efter adjuverende terapi vil være anden linje;
  • vedligeholdelsesbehandling givet i metastaserende omgivelser efter en førstelinje dublet- eller tripletkemoterapi vil ikke blive betragtet som et separat regime;
• bedste respons på tidligere behandling med EC: CR, PR eller SD, der varer i mindst 3 måneder.
• patient egnet til en efterfølgende behandlingslinje med FOLFIRI. Patienter, der er blevet eksponeret for irinotecan og fluoropyrimidiner under tidligere linje for metastatisk sygdom, er kvalificerede, forudsat at patienten er kommet sig over G3-toksicitet;
• forventet levetid ≥ 3 måneder;
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) ≤1.

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion ved screening:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
  • Blodplader ≥ 100 × 10^9/L;
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL;
  • Bemærk: Transfusioner vil være tilladt for at opnå dette. Transfusioner vil være tilladt, forudsat at patienten ikke har modtaget mere end 2 enheder røde blodlegemer inden for de foregående 4 uger for at opnå dette kriterium.
• Tilstrækkelig nyrefunktion ved screening: serumkreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), eller beregnet ved hjælp af Cockroft-Gaults formel, eller direkte målt kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved screening.

• Tilstrækkelig leverfunktion ved screening:

  • serum total bilirubin ≤ 1,5 × ULN;
  • alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 5 × ULN i nærvær af levermetastaser.
• Tilstrækkelig hjertefunktion karakteriseret ved følgende ved screening: QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) værdi ≤480 msek.
• Tilgængelighed af behandlingsnaiv, arkival FFPE-tumorvævsprøve.
• Evne til at tage oral medicin.
• Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge passende prævention, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 180 dage efter den sidste dosis behandling. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ blod- eller uringraviditetstest ved baseline-besøget.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen, der starter med den første dosis af undersøgelsesterapien indtil 180 dage efter den sidste dosis behandling. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.
• Vilje og evne til at overholde protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• patienter, der oplever PD som bedste respons på EC;
• patienter med specifikke BRFi/AntiEGFR kontraindikationer;
• patienter med specifikke irinotecan eller fluoropyrimidiner kontraindikationer;
• patienter med DPYD-mangel;
• forventet levetid ≤3 måneder;
• ECOG PS >1.
• Enhver af følgende i de 6 måneder før behandlingsstart: myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina, koronar bypassgraft [CABG], koronar angioplastik eller stenting), kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), alvorlig hjertearytmi (undtagen atrieflimren og passende kontrolleret paroxysmal supraventrikulær takykardi), cerebrovaskulær ulykke, symptomatisk lungeemboli.
• Medfødt langt QT-syndrom.
• Nedsat mave-tarmfunktion eller sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​encorafenib væsentligt (ukontrolleret opkastning, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat intestinal absorption).
• Ukontrolleret koagulopati.
• Patienter har en kendt historie med Gilberts syndrom eller er kendt for at have en af ​​følgende genotyper: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 eller UGT1A1*6/*28.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Kendt historie med akut eller kronisk pancreatitis.
• Kendt historie med test positiv for human immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
• Hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion ved screening (positivt HBV overfladeantigen eller HCV RNA, hvis anti-HCV antistof screening tester positiv).
• Symptomatisk hjernemetastase eller leptomeningeal sygdom. Tidligere overfølsomhed eller toksicitet, der tyder på manglende evne til at tolerere administration af den planlagte dosis af forsøgsprodukter.
• Resterende CTCAE > Grad 2 toksicitet fra enhver tidligere anticancerterapi, med undtagelse af alopeci eller neuropati.
• Eventuelle samtidige lægemidler, der er kontraindiceret til brug med forsøgslægemidlerne i henhold til lægemiddelvirksomhedernes produktinformation, inklusive aktuel behandling med en ikke-topisk medicin, der vides at være en stærk hæmmer af cytokrom P450 (CYP) 3A4 ≤ 1 uge før starten af studiebehandling.
• Samtidig brug af perikon (hypericum perforatum).
• Andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemiddel, eller som kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigatorens vurdering ville gøre patienten til en upassende kandidat til studiet.
• Samtidig eller tidligere anden malignitet inden for de seneste 3 år, med undtagelse af effektivt behandlet pladecelle- eller basalcellehudkræft, melanom in situ, overfladisk blærekræft, prostata intraepitelial neoplasma, carcinom in situ i livmoderhalsen, carcinom in situ i tyktarmen eller rektum eller anden ikke-invasiv eller indolent malignitet uden sponsorgodkendelse.
• Gravide eller ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder med enten en positiv eller ingen graviditetstest ved baseline. Postmenopausale kvinder skal have været amenorrhoe i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile. Seksuelt aktive mænd og kvinder (i den fødedygtige alder) er uvillige til at anvende prævention under undersøgelsen og indtil 180 dage efter den sidste forsøgsbehandling.