Encorafenib + Cetuximab Beyond Progresjon i kombinasjon med FOLFIRI hos pasienter med BRAF V600E mutert metastatisk kolorektal kreft som utvikler seg på Encorafenib + Cetuximab. (ECLYPse)

Inkluderingskriterier:

• skriftlig informert samtykke til studieprosedyrer;
• alder ≥ 18 år;
• histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av kolorektalt adenokarsinom;
• radiologisk bevis på metastatisk sykdom;
• bevis på målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier;
• tilstedeværelse av BRAF V600E-mutasjon i tumorvev (primær CRC og/eller relatert metastaser) som tidligere bestemt av en lokal analyse til enhver tid før screening (bare PCR- og NGS-baserte lokale analyseresultater vil være akseptable);

• sykdomsprogresjon under behandling med EC mottatt i 2. linje

  • EC administrert etter tilbakefall av sykdom under behandling eller innen 6 måneder etter adjuvant behandling vil være andre linje;
  • vedlikeholdsbehandling gitt i metastatisk setting etter en førstelinje dublett- eller triplettkjemoterapi vil ikke betraktes som et separat regime;
• best respons på tidligere behandling med EC: CR, PR eller SD som varer i minst 3 måneder.
• pasient egnet for en påfølgende behandlingslinje med FOLFIRI. Pasienter eksponert for irinotekan og fluoropyrimidiner under forrige linje for metastatisk sykdom er kvalifisert, forutsatt at pasienten har kommet seg etter G3-toksisitet;
• forventet levealder ≥ 3 måneder;
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) ≤1.

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon ved screening:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
  • Blodplater ≥ 100 × 10^9/L;
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL;
  • Merk: Transfusjoner vil bli tillatt for å oppnå dette. Transfusjoner vil være tillatt forutsatt at pasienten ikke har fått mer enn 2 enheter røde blodlegemer i løpet av de siste 4 ukene for å oppnå dette kriteriet.
• Tilstrekkelig nyrefunksjon ved screening: serumkreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN), eller beregnet ved hjelp av Cockroft-Gault-formelen, eller direkte målt kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved screening.

• Tilstrekkelig leverfunksjon ved screening:

  • serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN;
  • alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN, eller ≤ 5 × ULN i nærvær av levermetastaser.
• Tilstrekkelig hjertefunksjon karakterisert ved følgende ved screening: QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) verdi ≤480 msek.
• Tilgjengelighet av behandlingsnaiv, arkivert FFPE-tumorvevsprøve.
• Evne til å ta orale medisiner.
• Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må være villige til å bruke adekvat prevensjon, fra den første dosen av studieterapien til 180 dager etter den siste dosen av behandlingen. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ blod- eller uringraviditetstest ved baseline-besøket.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien som starter med den første dosen av studieterapien til og med 180 dager etter den siste dosen av behandlingen. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.
• Vilje og evne til å følge protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• pasienter som opplever PD som beste respons på EC;
• pasienter med spesifikke BRFi/AntiEGFR-kontraindikasjoner;
• pasienter med spesifikke irinotekan eller fluoropyrimidiner kontraindikasjoner;
• pasienter med DPYD-mangel;
• forventet levealder ≤3 måneder;
• ECOG PS >1.
• Enhver av følgende i de 6 månedene før behandlingsstart: hjerteinfarkt, akutte koronarsyndromer (inkludert ustabil angina, koronar bypassgraft [CABG], koronar angioplastikk eller stenting), kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), alvorlig hjertearytmi (unntatt atrieflimmer og hensiktsmessig kontrollert paroksysmal supraventrikulær takykardi), cerebrovaskulær ulykke, symptomatisk lungeemboli.
• Medfødt langt QT-syndrom.
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller sykdom som kan endre absorpsjonen av encorafenib betydelig (ukontrollert brekninger, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert intestinal absorpsjon).
• Ukontrollert koagulopati.
• Pasienter har en kjent historie med Gilberts syndrom eller er kjent for å ha en av følgende genotyper: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 eller UGT1A1*6/*28.
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Kjent historie med akutt eller kronisk pankreatitt.
• Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
• Hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon ved screening (positivt HBV-overflateantigen eller HCV-RNA hvis anti-HCV-antistoffscreening tester positivt).
• Symptomatisk hjernemetastase eller leptomeningeal sykdom. Tidligere overfølsomhet eller toksisitet som tyder på manglende evne til å tolerere administrering av den planlagte dosen av undersøkelsesprodukter.
• Resterende CTCAE > Grad 2 toksisitet fra tidligere kreftbehandling, med unntak av alopecia eller nevropati.
• Eventuelle samtidige legemidler kontraindisert for bruk med utprøvde legemidler i henhold til produktinformasjonen til farmasøytiske selskaper, inkludert gjeldende behandling med et ikke-aktuelt legemiddel kjent for å være en sterk hemmer av cytokrom P450 (CYP) 3A4 ≤ 1 uke før starten av studiebehandling.
• Samtidig bruk av johannesurt (hypericum perforatum).
• Andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter etterforskerens vurdering, vil gjøre pasienten til en upassende kandidat for studiet.
• Samtidig eller tidligere annen malignitet innen de siste 3 årene, med unntak av effektivt behandlet plateepitel- eller basalcellehudkreft, melanom in situ, overfladisk blærekreft, prostata intraepitelial neoplasma, karsinom in situ i livmorhalsen, karsinom in situ i tykktarmen eller rektum, eller annen ikke-invasiv eller indolent malignitet uten sponsorgodkjenning.
• Gravide eller ammende kvinner. Kvinner i fertil alder med enten positiv eller ingen graviditetstest ved baseline. Postmenopausale kvinner må ha vært amenoré i minst 12 måneder for å bli vurdert som ikke-fertile. Seksuelt aktive menn og kvinner (i fertil alder) er uvillige til å bruke prevensjon under studien og inntil 180 dager etter siste prøvebehandling.