Encorafenib + Cetuximab Beyond Progression v kombinaci s FOLFIRI u pacientů s BRAF V600E mutovaným metastatickým kolorektálním karcinomem progredujícím na Encorafenib + cetuximab. (ECLYPse)

Kritéria zahrnutí:

• písemný informovaný souhlas s postupy studie;
• věk ≥ 18 let;
• histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza kolorektálního adenokarcinomu;
• radiologický důkaz metastatického onemocnění;
• důkaz měřitelného onemocnění podle kritérií RECIST 1.1;
• přítomnost mutace BRAF V600E v nádorové tkáni (primární CRC a/nebo související metastáza), jak byla dříve stanovena lokálním testem kdykoli před screeningem (přijatelné budou pouze výsledky lokálních testů založených na PCR a NGS);

• progrese onemocnění během léčby EC přijatým v nastavení 2. linie

  • EC podávaná po relapsu onemocnění během léčby nebo do 6 měsíců po adjuvantní léčbě bude druhá linie;
  • udržovací terapie podávaná u metastatického onemocnění po první linii dubletové nebo tripletové chemoterapie nebude považována za samostatný režim;
• nejlepší odpověď na předchozí léčbu EC: CR, PR nebo SD trvající alespoň 3 měsíce.
• pacient vhodný pro následnou léčebnou linii s FOLFIRI. Pacienti vystavení irinotekanu a fluoropyrimidinům během předchozí linie pro metastatické onemocnění jsou způsobilí za předpokladu, že se pacient zotavil z toxicity G3;
• očekávaná délka života ≥ 3 měsíce;
• Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) ≤1.

• Adekvátní funkce kostní dřeně při screeningu:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l;
  • krevní destičky ≥ 100 × 10^9/l;
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl;
  • Poznámka: K dosažení tohoto cíle budou povoleny transfuze. Transfuze budou povoleny za předpokladu, že pacient nedostal více než 2 jednotky červených krvinek v předchozích 4 týdnech k dosažení tohoto kritéria.
• Adekvátní renální funkce při screeningu: sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtený podle Cockroft-Gaultova vzorce nebo přímo měřená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min při screeningu.

• Přiměřená funkce jater při screeningu:

  • celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN;
  • alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
• Adekvátní srdeční funkce při screeningu charakterizovaná následujícím: QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) hodnota ≤480 ms.
• Dostupnost neléčeného archivního vzorku nádorové tkáně FFPE.
• Schopnost užívat perorální léky.
• Muži, kteří mají partnerky ve fertilním věku, musí být ochotni používat vhodnou antikoncepci, počínaje první dávkou studované terapie po dobu 180 dnů po poslední dávce léčby. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.
• Ženy ve fertilním věku musí mít při vstupní návštěvě negativní těhotenský test z krve nebo moči.
• Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie počínaje první dávkou studijní terapie až do 180 dnů po poslední dávce léčby. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.
• Vůle a schopnost dodržovat protokol.

Kritéria vyloučení:

• pacienti, u kterých se PD projevila jako nejlepší odpověď na EC;
• pacienti se specifickými kontraindikacemi BRAFi/AntiEGFR;
• pacienti se specifickými kontraindikacemi irinotekanu nebo fluoropyrimidinů;
• pacienti s nedostatkem DPYD;
• očekávaná délka života ≤ 3 měsíce;
• ECOG PS >1.
• Cokoli z následujícího během 6 měsíců před zahájením léčby: infarkt myokardu, akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie [CABG], koronární angioplastiky nebo stentování), městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace podle New York Heart Association ), závažná srdeční arytmie (kromě fibrilace síní a vhodně kontrolované paroxysmální supraventrikulární tachykardie), cerebrovaskulární příhoda, symptomatická plicní embolie.
• Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
• Porucha gastrointestinálních funkcí nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci enkorafenibu (nekontrolované zvracení, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí).
• Nekontrolovaná koagulopatie.
• Pacienti mají v anamnéze Gilbertův syndrom nebo je známo, že mají některý z následujících genotypů: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 nebo UGT1A1*6/*28.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Známá anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy.
• Známá anamnéza pozitivních testů na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní).
• Symptomatické mozkové metastázy nebo leptomeningeální onemocnění. Předchozí přecitlivělost nebo toxicita, která by naznačovala neschopnost tolerovat podání plánované dávky hodnocených přípravků.
• Zbytková toxicita CTCAE > 2. stupně z jakékoli předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie nebo neuropatie.
• Jakékoli souběžně užívané léky kontraindikované pro použití se zkušebními léky podle informací o přípravku farmaceutických společností, včetně současné léčby netopickým lékem, o kterém je známo, že je silným inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4 ≤ 1 týden před zahájením léčby studijní léčbu.
• Současné užívání třezalky tečkované (hypericum perforatum).
• Jiný vážný, akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním studijního léku nebo které mohou narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by z pacienta způsobily nevhodný kandidát pro studium.
• Současná nebo předchozí jiná malignita během posledních 3 let, s výjimkou účinně léčeného spinocelulárního nebo bazocelulárního karcinomu kůže, melanomu in situ, povrchového karcinomu močového měchýře, intraepiteliálního novotvaru prostaty, karcinomu in situ děložního čípku, karcinomu in situ tlustého střeva nebo konečníku nebo jiné neinvazivní nebo indolentní malignity bez souhlasu sponzora.
• Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku s pozitivním nebo žádným těhotenským testem na začátku. Postmenopauzální ženy musí mít amenoreu alespoň 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět. Sexuálně aktivní muži a ženy (s potenciálem otěhotnět) neochotní používat antikoncepci během studie a do 180 dnů po poslední zkušební léčbě.