Encorafenib + Cetuximab más allá de la progresión en combinación con FOLFIRI en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E que progresa con encorafenib + Cetuximab. (ECLYPse)

Criterios de inclusión:

• consentimiento informado por escrito para los procedimientos del estudio;
• edad ≥ 18 años;
• diagnóstico histológico o citológico confirmado de adenocarcinoma colorrectal;
• evidencia radiológica de enfermedad metastásica;
• evidencia de enfermedad mensurable según los criterios RECIST 1.1;
• presencia de mutación BRAF V600E en tejido tumoral (CCR primario y/o metástasis relacionada) según lo determinado previamente mediante un ensayo local en cualquier momento antes de la selección (solo se aceptarán resultados de ensayos locales basados ​​en PCR y NGS);

• progresión de la enfermedad durante el tratamiento con AE recibido en un entorno de segunda línea

  • La AE administrada después de una recaída de la enfermedad durante el tratamiento o dentro de los 6 meses posteriores a la terapia adyuvante será de segunda línea;
  • la terapia de mantenimiento administrada en el entorno metastásico después de una quimioterapia doble o triple de primera línea no se considerará un régimen separado;
• mejor respuesta al tratamiento previo con AE: CR, PR o SD con una duración mínima de 3 meses.
• paciente apto para una línea de tratamiento posterior con FOLFIRI. Los pacientes expuestos a irinotecán y fluoropirimidinas durante la línea previa por enfermedad metastásica son elegibles, siempre que el paciente se haya recuperado de la toxicidad G3;
• esperanza de vida ≥ 3 meses;
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG PS) ≤1.

• Función adecuada de la médula ósea en el momento del cribado:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/l;
  • Plaquetas ≥ 100 × 10^9/L;
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL;
  • Nota: Se permitirán transfusiones para lograr esto. Se permitirán transfusiones siempre que el paciente no haya recibido más de 2 unidades de glóbulos rojos en las 4 semanas anteriores para alcanzar este criterio.
• Función renal adecuada en el momento del cribado: creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN), o calculada mediante la fórmula de Cockroft-Gault, o aclaramiento de creatinina medido directamente ≥ 50 ml/min en el cribado.

• Función hepática adecuada en el momento del cribado:

  • bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN;
  • alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN, o ≤ 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas.
• Función cardíaca adecuada caracterizada por lo siguiente en el momento de la selección: intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando el valor de la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤480 ms.
• Disponibilidad de muestra de tejido tumoral FFPE de archivo y sin tratamiento previo.
• Capacidad para tomar medicamentos orales.
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo adecuado, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido del sujeto.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre u orina negativa en la visita inicial.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el transcurso del estudio, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido del sujeto.
• Voluntad y capacidad para cumplir el protocolo.

Criterios de exclusión:

• pacientes que experimentan EP como mejor respuesta a la AE;
• pacientes con contraindicaciones específicas para BRAFi/AntiEGFR;
• pacientes con contraindicaciones específicas para irinotecán o fluoropirimidinas;
• pacientes con deficiencia de DPYD;
• esperanza de vida ≤3 meses;
• PS ECOG >1.
• Cualquiera de los siguientes en los 6 meses previos al inicio del tratamiento: infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluyendo angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria [CABG], angioplastia coronaria o colocación de stent), insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la New York Heart Association Clase II ), arritmia cardíaca grave (excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística adecuadamente controlada), accidente cerebrovascular, embolia pulmonar sintomática.
• Síndrome congénito de QT largo.
• Alteración de la función gastrointestinal o enfermedad que pueda alterar significativamente la absorción de encorafenib (vómitos incontrolados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal).
• Coagulopatía no controlada.
• El paciente tiene antecedentes conocidos de síndrome de Gilbert o se sabe que tiene alguno de los siguientes genotipos: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 o UGT1A1*6/*28.
• Infección activa que requiere terapia sistémica.
• Historia conocida de pancreatitis aguda o crónica.
• Antecedentes conocidos de resultados positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en el momento del cribado (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva).
• Metástasis cerebral sintomática o enfermedad leptomeníngea. Hipersensibilidad o toxicidad previa que sugeriría una incapacidad para tolerar la administración de la dosis planificada de los productos en investigación.
• CTCAE residual > Toxicidad de grado 2 de cualquier tratamiento anticancerígeno previo, con excepción de alopecia o neuropatía.
• Cualquier medicamento concomitante contraindicado para su uso con los medicamentos del ensayo de acuerdo con la información del producto de las compañías farmacéuticas, incluido el tratamiento actual con un medicamento no tópico conocido por ser un potente inhibidor del citocromo P450 (CYP) 3A4 ≤ 1 semana antes del inicio del estudio. tratamiento del estudio.
• Uso concomitante de hierba de San Juan (hypericum perforatum).
• Otra afección médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica o anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del Investigador, convertiría al paciente en un candidato inadecuado para el estudio.
• Otras neoplasias malignas concurrentes o previas en los últimos 3 años, con excepción del cáncer de piel de células escamosas o de células basales tratado eficazmente, melanoma in situ, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma in situ de colon. o recto, u otra neoplasia maligna no invasiva o indolente sin la aprobación del Patrocinador.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva o nula al inicio del estudio. Las mujeres posmenopáusicas deben haber estado amenorreicas durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles. Hombres y mujeres sexualmente activos (en edad fértil) que no estén dispuestos a practicar métodos anticonceptivos durante el estudio y hasta 180 días después del último tratamiento de prueba.