Enkorafenib + cetuksymab poza progresją w skojarzeniu z FOLFIRI u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami z mutacją BRAF V600E, z progresją po leczeniu enkorafenibem i cetuksymabem. (ECLYPse)

Kryteria włączenia:

• pisemna świadoma zgoda na procedury badawcze;
• wiek ≥ 18 lat;
• histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie gruczolakoraka jelita grubego;
• radiologiczne dowody choroby przerzutowej;
• dowody mierzalnej choroby zgodnie z kryteriami RECIST 1.1;
• obecność mutacji BRAF V600E w tkance nowotworowej (pierwotny CRC i/lub pokrewne przerzuty), jak określono wcześniej w lokalnym teście w dowolnym momencie przed badaniem przesiewowym (akceptowalne będą wyłącznie wyniki lokalnych testów PCR i NGS);

• progresję choroby w trakcie leczenia EC stosowanym w drugiej linii leczenia

  • EC podawane po nawrocie choroby w trakcie leczenia lub w ciągu 6 miesięcy po leczeniu uzupełniającym będzie leczeniem drugiego rzutu;
  • leczenie podtrzymujące stosowane w leczeniu przerzutów po chemioterapii dubletowej lub potrójnej pierwszego rzutu nie będzie uważane za odrębny schemat;
• najlepsza odpowiedź na wcześniejsze leczenie EC: CR, PR lub SD trwające co najmniej 3 miesiące.
• pacjent kwalifikujący się do kolejnej linii leczenia metodą FOLFIRI. Pacjenci narażeni na irynotekan i fluoropirymidyny podczas poprzedniej linii z powodu choroby przerzutowej kwalifikują się, pod warunkiem, że pacjent wyzdrowiał po toksyczności G3;
• oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące;
• Status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤1.

• Odpowiednia funkcja szpiku kostnego w badaniu przesiewowym:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l;
  • Płytki krwi ≥ 100 × 10^9/L;
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl;
  • Uwaga: w tym celu dozwolone będą transfuzje. Transfuzje będą dozwolone pod warunkiem, że pacjent nie otrzymał więcej niż 2 jednostki czerwonych krwinek w ciągu ostatnich 4 tygodni, aby spełnić te kryteria.
• Prawidłowa czynność nerek w badaniu przesiewowym: kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) lub obliczona za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta lub bezpośrednio mierzony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min w badaniu przesiewowym.

• Odpowiednia czynność wątroby w badaniu przesiewowym:

  • bilirubina całkowita w surowicy ≤ 1,5 × GGN;
  • aminotransferaza alaninowa (ALT) i/lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN lub ≤ 5 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby.
• Prawidłowa czynność serca charakteryzująca się w badaniu przesiewowym następującymi cechami: Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF), wartość ≤480 ms.
• Dostępność nieleczonych wcześniej archiwalnych próbek tkanki guza FFPE.
• Możliwość przyjmowania leków doustnych.
• Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić chęć stosowania odpowiedniej antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanego leku aż do 180 dni po ostatniej dawce leczenia. Uwaga: Abstynencja jest akceptowalna, jeśli jest to typowy styl życia i preferowana przez badaną antykoncepcja.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z krwi lub moczu podczas wizyty początkowej.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić chęć stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie trwania badania, począwszy od pierwszej dawki badanego leku, aż do 180 dni po ostatniej dawce leczenia. Uwaga: Abstynencja jest akceptowalna, jeśli jest to typowy styl życia i preferowana przez badaną antykoncepcja.
• Wola i zdolność do przestrzegania protokołu.

Kryteria wykluczenia:

• pacjenci doświadczający PD jako najlepsza odpowiedź na EC;
• pacjenci ze specyficznymi przeciwwskazaniami BRAFi/AntiEGFR;
• pacjenci ze specyficznymi przeciwwskazaniami do stosowania irynotekanu lub fluoropirymidyn;
• pacjenci z niedoborem DPYD;
• oczekiwana długość życia ≤3 miesiące;
• ECOG PS >1.
• Którekolwiek z poniższych schorzeń w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia: zawał mięśnia sercowego, ostre zespoły wieńcowe (w tym niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe [CABG], angioplastyka wieńcowa lub stentowanie), zastoinowa niewydolność serca (≥ klasa II według klasyfikacji New York Heart Association ), poważne zaburzenia rytmu serca (z wyjątkiem migotania przedsionków i odpowiednio kontrolowanego napadowego częstoskurczu nadkomorowego), udar naczyniowy mózgu, objawowa zatorowość płucna.
• Wrodzony zespół długiego QT.
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco zmieniać wchłanianie enkorafenibu (niekontrolowane wymioty, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym).
• Niekontrolowana koagulopatia.
• U pacjentów występował zespół Gilberta w wywiadzie lub stwierdzono którykolwiek z następujących genotypów: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 lub UGT1A1*6/*28.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Znana historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki.
• Znana historia dodatniego wyniku testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub RNA HCV, jeśli wynik testu przesiewowego na obecność przeciwciał anty-HCV jest dodatni).
• Objawowe przerzuty do mózgu lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych. Wcześniejsza nadwrażliwość lub toksyczność, która sugerowałaby niemożność tolerowania podawania planowanej dawki badanych produktów.
• Resztkowa toksyczność CTCAE > stopnia 2 po jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia i neuropatii.
• Wszelkie leki towarzyszące, które są przeciwwskazane do stosowania z lekami badanymi zgodnie z informacjami o produkcie firm farmaceutycznych, w tym aktualne leczenie lekiem stosowanym niemiejscowo, o którym wiadomo, że jest silnym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4 ≤ 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia leczenie studyjne.
• Jednoczesne stosowanie dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).
• Inny poważny, ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny bądź nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub które mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie Badacza, sprawiłyby, że pacjent nieodpowiedni kandydat na studia.
• Współistniejący lub przebyty inny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem skutecznie leczonego płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego raka skóry, czerniaka in situ, powierzchownego raka pęcherza moczowego, śródnabłonkowego nowotworu prostaty, raka in situ szyjki macicy, raka in situ okrężnicy lub odbytnicy, lub inny nieinwazyjny lub powolny nowotwór złośliwy bez zgody Sponsora.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym z dodatnim wynikiem testu ciążowego lub brakiem testu ciążowego na początku badania. Aby można było uznać, że kobiety w wieku pomenopauzalnym nie mogą zajść w ciążę, nie występowała miesiączka przez co najmniej 12 miesięcy. Aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety (w wieku rozrodczym), którzy nie chcą stosować antykoncepcji w trakcie badania i do 180 dni po ostatnim leczeniu próbnym.