Encorafenib + Cetuximab gaat verder dan progressie in combinatie met FOLFIRI bij patiënten met BRAF V600E-gemuteerde gemetastaseerde colorectale kanker die progressie vertoont op Encorafenib + Cetuximab. (ECLYPse)

Inclusiecriteria:

• schriftelijke geïnformeerde toestemming voor onderzoeksprocedures;
• leeftijd ≥ 18 jaar;
• histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van colorectaal adenocarcinoom;
• radiologisch bewijs van metastatische ziekte;
• bewijs van meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria;
• aanwezigheid van een BRAF V600E-mutatie in tumorweefsel (primaire CRC en/of gerelateerde metastase) zoals eerder bepaald door een lokale test op enig moment voorafgaand aan de screening (alleen PCR- en NGS-gebaseerde lokale testresultaten zijn acceptabel);

• ziekteprogressie tijdens behandeling met EC ontvangen in de tweedelijnssetting

  • EC toegediend na terugval van de ziekte tijdens de behandeling of binnen 6 maanden na adjuvante therapie zal een tweedelijnsbehandeling zijn;
  • onderhoudstherapie gegeven in de gemetastaseerde setting na een eerstelijns doublet- of triplet-chemotherapie zal niet als een afzonderlijk regime worden beschouwd;
• beste reactie op eerdere behandeling met EC: CR, PR of SD gedurende minimaal 3 maanden.
• patiënt geschikt voor een volgende behandelingslijn met FOLFIRI. Patiënten die in de vorige lijn zijn blootgesteld aan irinotecan en fluoropyrimidines vanwege gemetastaseerde ziekte komen in aanmerking, op voorwaarde dat de patiënt hersteld is van de G3-toxiciteit;
• levensverwachting ≥ 3 maanden;
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤1.

• Adequate beenmergfunctie bij screening:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l;
  • Bloedplaatjes ≥ 100 × 10^9/l;
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl;
  • Let op: Om dit te bereiken zijn transfusies toegestaan. Transfusies zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat de patiënt in de voorafgaande vier weken niet meer dan 2 eenheden rode bloedcellen heeft gekregen om aan dit criterium te voldoen.
• Adequate nierfunctie bij screening: serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), of berekend met de Cockroft-Gault-formule, of direct gemeten creatinineklaring ≥ 50 ml/min bij screening.

• Adequate leverfunctie bij screening:

  • serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN;
  • alanineaminotransferase (ALAT) en/of aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN, of ≤ 5 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen.
• Adequate hartfunctie gekenmerkt door het volgende bij screening: QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) waarde ≤480 msec.
• Beschikbaarheid van behandelingsnaïef, archiefmateriaal van FFPE-tumorweefsel.
• Mogelijkheid om orale medicijnen in te nemen.
• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn adequate anticonceptie te gebruiken, te beginnen met de eerste dosis onderzoekstherapie tot 180 dagen na de laatste dosis behandeling. Opmerking: Onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en anticonceptiemethode is die de voorkeur heeft voor de patiënt.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij het basisbezoek een negatieve bloed- of urinezwangerschapstest ondergaan.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, gedurende het verloop van het onderzoek, beginnend met de eerste dosis onderzoekstherapie tot en met 180 dagen na de laatste dosis behandeling. Opmerking: Onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en anticonceptiemethode is die de voorkeur heeft voor de patiënt.
• Wil en vermogen om het protocol na te leven.

Uitsluitingscriteria:

• patiënten die PD ervaren als de beste reactie op EC;
• patiënten met specifieke BRAFi/AntiEGFR-contra-indicaties;
• patiënten met specifieke contra-indicaties voor irinotecan of fluoropyrimidines;
• patiënten met DPYD-deficiëntie;
• levensverwachting ≤3 maanden;
• ECOG PS >1.
• Een van de volgende symptomen in de 6 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling: myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder instabiele angina, coronaire bypass-transplantaat [CABG], coronaire angioplastiek of stentplaatsing), congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classification Class II ), ernstige hartritmestoornissen (behalve atriumfibrilleren en goed gecontroleerde paroxysmale supraventriculaire tachycardie), cerebrovasculair accident, symptomatische longembolie.
• Congenitaal lang QT-syndroom.
• Verminderde maag-darmfunctie of ziekte die de absorptie van encorafenib aanzienlijk kan veranderen (ongecontroleerd braken, malabsorptiesyndroom, resectie van de dunne darm met verminderde darmabsorptie).
• Ongecontroleerde coagulopathie.
• De patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert of heeft een van de volgende genotypen: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 of UGT1A1*6/*28.
• Actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Bekende voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis.
• Bekende geschiedenis van positief testen op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
• Hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV)-infectie bij screening (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-RNA als screening op anti-HCV-antilichamen positief test).
• Symptomatische hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte. Eerdere overgevoeligheid of toxiciteit die erop zou kunnen wijzen dat de toediening van de geplande dosis onderzoeksproducten niet kan worden verdragen.
• Resterende CTCAE > graad 2-toxiciteit als gevolg van een eerdere behandeling tegen kanker, met uitzondering van alopecia of neuropathie.
• Alle gelijktijdige geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voor gebruik met de onderzoeksgeneesmiddelen volgens de productinformatie van de farmaceutische bedrijven, inclusief de huidige behandeling met een niet-topische medicatie waarvan bekend is dat het een sterke remmer is van cytochroom P450 (CYP) 3A4 ≤ 1 week vóór aanvang van de behandeling. studie behandeling.
• Gelijktijdig gebruik van sint-janskruid (hypericum perforatum).
• Andere ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen kan verhogen of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt tot een ongeschikte kandidaat voor de studie.
• Gelijktijdige of eerdere andere maligniteit in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van effectief behandelde plaveiselcel- of basaalcelkanker van de huid, melanoom in situ, oppervlakkige blaaskanker, intra-epitheliaal neoplasma van de prostaat, carcinoma in situ van de baarmoederhals, carcinoma in situ van de dikke darm of rectum, of een andere niet-invasieve of indolente maligniteit zonder goedkeuring van de Sponsor.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Vrouwen die zwanger kunnen worden en bij aanvang een positieve of geen zwangerschapstest hebben. Postmenopauzale vrouwen moeten ten minste twaalf maanden amenorroe hebben gehad om als niet-vruchtbaar te kunnen worden beschouwd. Seksueel actieve mannen en vrouwen (in de vruchtbare leeftijd) die niet bereid zijn anticonceptie toe te passen tijdens het onderzoek en tot 180 dagen na de laatste proefbehandeling.