Энкорафениб + цетуксимаб без прогрессирования в комбинации с FOLFIRI у пациентов с мутировавшим BRAF V600E метастатическим колоректальным раком, прогрессирующим на фоне энкорафениба + цетуксимаба. (ECLYPse)

Критерии включения:

• письменное информированное согласие на процедуры исследования;
• возраст ≥ 18 лет;
• гистологически или цитологически подтвержденный диагноз колоректальной аденокарциномы;
• радиологические доказательства метастатического заболевания;
• свидетельства измеримого заболевания в соответствии с критериями RECIST 1.1;
• наличие мутации BRAF V600E в опухолевой ткани (первичный КРР и/или родственные метастазы), как было ранее определено с помощью локального анализа в любое время до скрининга (приемлемыми будут только результаты локальных анализов на основе ПЦР и NGS);

• прогрессирование заболевания во время лечения ЭК, полученными в рамках 2-й линии

  • ЭК, вводимые после рецидива заболевания во время лечения или в течение 6 месяцев после адъювантной терапии, будут второй линией;
  • поддерживающая терапия, проводимая при метастазах после двойной или тройной химиотерапии первой линии, не будет считаться отдельной схемой;
• лучший ответ на предыдущее лечение ЭК: CR, PR или SD продолжительностью не менее 3 месяцев.
• пациент пригоден для последующей линии лечения FOLFIRI. Пациенты, получавшие иринотекан и фторпиримидины на предыдущей линии по поводу метастатического заболевания, имеют право на участие в программе при условии, что пациент выздоровел от токсичности G3;
• ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев;
• Статус деятельности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) ≤1.

• Адекватная функция костного мозга при скрининге:

  • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10^9/л;
  • Тромбоциты ≥ 100 × 10^9/л;
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл;
  • Примечание. Для этого будет разрешено переливание крови. Переливания будут разрешены при условии, что пациент не получил более 2 единиц эритроцитов за предыдущие 4 недели для достижения этого критерия.
• Адекватная функция почек при скрининге: креатинин сыворотки ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), или рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта, или непосредственно измеренный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин при скрининге.

• Адекватная функция печени при скрининге:

  • общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 × ВГН;
  • аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН или ≤ 5 × ВГН при наличии метастазов в печени.
• Адекватная сердечная функция при скрининге характеризуется следующим: интервал QT, скорректированный по частоте сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF), значение ≤480 мс.
• Наличие не подвергавшегося лечению архивного образца опухолевой ткани FFPE.
• Возможность приема пероральных препаратов.
• Субъекты мужского пола, имеющие партнеров-женщин детородного возраста, должны быть готовы использовать адекватную контрацепцию, начиная с первой дозы исследуемой терапии и через 180 дней после последней дозы лечения. Примечание. Воздержание приемлемо, если это обычный образ жизни и предпочтительный метод контрацепции для субъекта.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста крови или мочи на беременность во время исходного визита.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в течение всего курса исследования, начиная с первой дозы исследуемой терапии, через 180 дней после последней дозы лечения. Примечание. Воздержание приемлемо, если это обычный образ жизни и предпочтительный метод контрацепции для субъекта.
• Желание и способность соблюдать протокол.

Критерии исключения:

• пациенты, у которых ПД является лучшим ответом на ЭК;
• пациенты со специфическими противопоказаниями к BRAFi/AntiEGFR;
• пациенты со специфическими противопоказаниями к приему иринотекана или фторпиримидинов;
• пациенты с дефицитом DPYD;
• продолжительность жизни ≤3 месяца;
• ЭКОГ ПС >1.
• Любое из следующих состояний в течение 6 месяцев до начала лечения: инфаркт миокарда, острые коронарные синдромы (включая нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование [АКШ], коронарную ангиопластику или стентирование), застойную сердечную недостаточность (≥ II класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). ), тяжелая сердечная аритмия (кроме мерцательной аритмии и соответствующим образом контролируемой пароксизмальной наджелудочковой тахикардии), нарушение мозгового кровообращения, симптоматическая тромбоэмболия легочной артерии.
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может существенно изменить всасывание энкорафениба (неконтролируемая рвота, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением кишечной всасывания).
• Неконтролируемая коагулопатия.
• Пациенты имеют в анамнезе синдром Жильбера или имеют любой из следующих генотипов: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 или UGT1A1*6/*28.
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• Известный острый или хронический панкреатит в анамнезе.
• Известная история положительного результата теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Заражение вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) при скрининге (положительный поверхностный антиген HBV или РНК HCV, если скрининговый тест на антитела к HCV положительный).
• Симптоматические метастазы в головной мозг или лептоменингеальная болезнь. Предыдущая гиперчувствительность или токсичность, которые позволяют предположить неспособность переносить введение запланированной дозы исследуемых продуктов.
• Остаточная токсичность CTCAE > 2 степени от любой предшествующей противораковой терапии, за исключением алопеции или нейропатии.
• Любые сопутствующие препараты, которые противопоказаны для использования с исследуемыми препаратами в соответствии с информацией о продукте фармацевтических компаний, включая текущее лечение неместными препаратами, которые, как известно, являются сильными ингибиторами цитохрома P450 (CYP) 3A4 ≤ 1 недели до начала. исследование лечения.
• Одновременный прием зверобоя (зверобоя продырявленного).
• Другое тяжелое, острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента неподходящий кандидат для исследования.
• Сопутствующие или предшествующие другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением эффективно леченного плоскоклеточного или базальноклеточного рака кожи, меланомы in situ, поверхностного рака мочевого пузыря, интраэпителиального новообразования предстательной железы, рака шейки матки in situ, рака in situ толстой кишки. или прямой кишки, или другое неинвазивное или вялотекущее злокачественное новообразование без одобрения Спонсора.
• Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста с положительным или отсутствующим тестом на беременность на исходном уровне. Чтобы считаться недетородными, у женщин в постменопаузе должна быть аменорея в течение как минимум 12 месяцев. Сексуально активные мужчины и женщины (с детородным потенциалом), не желающие применять контрацепцию во время исследования и в течение 180 дней после последнего пробного лечения.