Thérapie génique pour le syndrome de Crigler Najjar de type I
Une étude ouverte de phase I/II pour évaluer l'innocuité et l'efficacité d'une injection intraveineuse de GT-UGT1A1-AAV8-02 (vecteur AAV exprimant le transgène UGT1A1) chez des patients atteints du syndrome de Crigler-Najjar de type I nécessitant une photothérapie
Il s'agit d'une étude de phase 1/2, multinationale et ouverte visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité d'une perfusion intraveineuse de GT-UGT1A1-AAV8-02 chez les patients atteints de Crigler-Najjar de type 1 âgés de ≤ 10 ans et nécessitant une photothérapie. Les patients recevront une administration unique de GT-UGT1A1-AAV8-02 et seront suivis pour la sécurité et l'efficacité d'environ 60 mois (5 ans) :
- un suivi d'environ 12 mois (48 semaines)
- un suivi à long terme d'environ 48 mois (4 ans), afin d'être conforme à la dernière directive EMEA sur le suivi des patients administrés avec des médicaments de thérapie génique, publiée le 22 octobre 2009 par le Comité des médicaments produits à usage humain.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'enzymopathie héréditaire de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase 1A1 (syndrome de Crigler-Najjar de type I) est une maladie orpheline qui résulte de la perte de fonction des variantes génétiques de l'UGT1A1. Les mutations conduisent à l'incapacité de l'enzyme à neutraliser les conjugués de bilirubine. Cliniquement, cette affection est représentée par un ictère et des troubles neurologiques graves, pouvant entraîner la mort pendant la petite enfance. Le diagnostic du syndrome de Crigler-Najjar de type I repose sur des tests biochimiques et la détermination du taux de bilirubine non conjuguée dans le sérum sanguin, ainsi que sur des méthodes de génétique moléculaire. Il n’existe pas de traitement spécifique pour la maladie, hormis la transplantation hépatique. Dans la pratique clinique courante, la photothérapie et la plasmaphérèse sont appliquées afin de réduire la concentration sérique de bilirubine non conjuguée et de la détruire ou de l'éliminer du corps. Dès le nouveau-né et au-delà, le mode de vie des jeunes patients est considérablement limité par l'exposition prolongée à la photothérapie.
En Fédération de Russie, seuls quelques enfants souffrent chaque année de ce type de troubles. Sous notre vision se trouve une fille diagnostiquée Crigler-Najjar de type I, qui a eu soit la possibilité d'une transplantation hépatique et d'une immunosuppression à long terme, soit une thérapie génique selon des rapports cliniques précédemment prometteurs.
Le syndrome de Crigler-Najar est un sujet de choix pour une application de thérapie génique, car le produit du gène endommagé est directement lié à un métabolite bien étudié dans le corps humain. Les normes de bilirubine sont connues des biochimistes et il est clair comment étudier sa concentration dans le plasma. De plus, le niveau de bilirubine est généralement bien corrélé aux niveaux d’enzymes hépatiques, qui reflètent l’état du foie et l’éventuelle charge virale des constructions génétiques présentant un tropisme hépatique.
Les applications précédemment réussies de la thérapie génique pour ce syndrome nous ont encouragés à mettre en œuvre ce traitement pour la première fois sur des enfants.
GT-UGT1A1-AAV8-02 (alphaglucuronosyltransferasegene unoparvovec, alphacrigen, OGP-001, AAV-TBG1A1) est composé d'un virus adéno-associé recombinant de type 2/8 (rAAV2/8), portant le gène UGT1A1 humain normal. rAAV2/8 ne contient pas de gènes viraux, mais uniquement des répétitions terminales inversées virales (ITR), essentielles au sauvetage, à la réplication, à l'empaquetage et à la persistance du vecteur du génome. Au lieu de gènes viraux, le vecteur porte une construction de génie génétique qui assure l'expression du gène humain UGT1A1 sous le contrôle du promoteur spécifique du foie du gène de la globuline liant la thyroxine humaine (TBG).
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Denis V. Rebrikov, Dr., Professor,
- Numéro de téléphone: +7 (495) 531-44-44
- E-mail: d_rebrikov@oparina4.ru
Lieux d'étude
-
-
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Moscow, Fédération Russe
- Recrutement
- Alphaviva LLC
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Contact:
- Dmitry A. Stukanov
- Numéro de téléphone: +7(916)161-14-45
- E-mail: alphaviva@mail.ru
-
Moscow, Fédération Russe
- Recrutement
- Federal State Budget Institution Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology Ministry of Healthcare
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Contact:
- Denis V. Rebrikov, Dr., Professor
- Numéro de téléphone: +7 (495) 531-44-44
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'intégration :
Patients atteints du syndrome de Crigler-Najjar sévère résultant d'une confirmation moléculaire de mutations du gène UGT1A1 et nécessitant une photothérapie Homme ou femme depuis au moins 3 mois (pas plus de 10 ans) à la date de signature du consentement éclairé Patient capable de donner son assentiment éclairé et/ ou consentement par écrit
Critères d'exclusion :
Patients ayant subi une transplantation hépatique Patients atteints d'hépatite chronique B ou C Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) Patients présentant une maladie hépatique sous-jacente importante Patients présentant une encéphalopathie importante Participation à tout autre essai expérimental au cours de cet essai Patients incapables ou refusant de se conformer aux exigences du protocole
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: GT-UGT1A1-AAV8-02
2 doses d'IMP évaluées dans le cadre de l'étude ouverte de phase 1/2 à augmentation de dose
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Perfusion intraveineuse, dose unique
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence des événements indésirables survenus pendant le traitement ou des événements indésirables graves liés au traitement
Délai: 48 semaines
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Incidence des EI/SAE évaluée par des changements dans les paramètres de laboratoire, les signes vitaux, l'examen physique, rapportés de la ligne de base à chaque visite d'étude. Les résultats anormaux cliniquement pertinents sur les valeurs de laboratoire, les signes vitaux et les résultats physiques seront signalés comme des événements indésirables. L'incidence et la gravité des événements indésirables pour chaque système corporel seront présentées pour chaque niveau de dose et résumées globalement. |
48 semaines
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Proportion de patients ayant reçu la dose sélectionnée de GT-UGT1A1-AAV8-02 avec une bilirubine sérique ≤ 300 µmol/L dans les 48 semaines suivant l'administration de GT-UGT1A1-AAV8-02 et sans photothérapie à partir de la semaine 16
Délai: 48 semaines
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Diminution du taux de bilirubine sérique totale après interruption de la photothérapie quotidienne (efficacité) ; modification de la biliirubine totale sérique entre le départ et la semaine 48
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48 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Modification de la qualité de vie liée à la santé des enfants entre le départ et la semaine 48 après l'administration du GT-UGT1A1-AAV8-02
Délai: 48 semaines
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Mesure des résultats de la qualité de vie : changement de la qualité de vie entre le départ et la semaine 48 après l'administration du GT-UGT1A1-AAV8-02. Échelle de base générique PedsQL 4.0 pour la pédiatrie : échelle de 0 à 100 où des scores plus élevés indiquent une meilleure qualité de vie liée à la santé |
48 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- GT-UGT1A1-AAV8-02
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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