Terapia genica per la sindrome di Crigler Najjar di tipo I

L'enzimopatia ereditaria dell'uridina difosfato glucuronosiltransferasi 1A1 (sindrome di Crigler-Najjar di tipo I) è una malattia orfana che deriva dalla perdita di funzione delle varianti genetiche UGT1A1. Le mutazioni portano all'incapacità dell'enzima di neutralizzare i coniugati della bilirubina. Clinicamente questa condizione è rappresentata da ittero e gravi disturbi neurologici, che possono portare alla morte durante l'infanzia. La diagnosi della sindrome di Crigler-Najjar di tipo I viene effettuata mediante test biochimici e determinazione del livello di bilirubina non coniugata nel siero del sangue, nonché mediante metodi di genetica molecolare. Non esiste un trattamento specifico per la malattia, ad eccezione del trapianto di fegato. Nella pratica clinica comune la fototerapia e la plasmaferesi vengono applicate per ridurre la concentrazione sierica della bilirubina non coniugata e distruggerla o eliminarla dall'organismo. Fin dalla nascita e oltre, lo stile di vita dei giovani pazienti è drammaticamente limitato dall'esposizione prolungata alla fototerapia.

Nella Federazione Russa ogni anno si registrano solo pochi bambini affetti da tale disturbo. Sotto la nostra visione c'è una ragazza con diagnosi di Crigler-Najjar di tipo I, che ha avuto l'opportunità di trapianto di fegato e immunosoppressione a lungo termine o di ricevere una terapia genica nell'ambito di rapporti precedentemente promettenti in cliniche.

La sindrome di Crigler-Najar è un soggetto di scelta conveniente per un'applicazione di terapia genica, perché il prodotto del gene danneggiato è direttamente correlato a un metabolita ben studiato nel corpo umano. I valori della bilirubina sono noti ai biochimici ed è chiaro come studiarne la concentrazione nel plasma. Inoltre, il livello di bilirubina di solito è ben correlato ai livelli degli enzimi epatici, che riflettono le condizioni del fegato e la possibile carica virale dei costrutti genici che hanno tropismo epatico.

Applicazioni precedentemente riuscite della terapia genica per questa sindrome ci hanno incoraggiato a implementare questo trattamento per la prima volta sui bambini.

GT-UGT1A1-AAV8-02 (alphaglucuronosyltransferasegene unoparvovec, alphacrigen, OGP-001, AAV-TBG1A1) è costituito da un virus adeno-associato ricombinante di tipo 2/8 (rAAV2/8), portatore del gene UGT1A1 umano normale. rAAV2/8 non contiene geni virali, ma solo ripetizioni terminali invertite (ITR) virali, essenziali per il salvataggio, la replicazione, il confezionamento e la persistenza del genoma. Invece dei geni virali, il vettore trasporta un costrutto di ingegneria genetica che garantisce l'espressione del gene umano UGT1A1 sotto il controllo del promotore epatico specifico del gene della globulina umana legante la tiroxina (TBG).