Генная терапия синдрома Криглера-Найяра I типа
Фаза I/II, открытое исследование по оценке безопасности и эффективности внутривенной инъекции GT-UGT1A1-AAV8-02 (вектор AAV, экспрессирующий трансген UGT1A1) у пациентов с синдромом Криглера-Найяра типа I, требующих фототерапии
Это многонациональное открытое исследование фазы 1/2 для оценки безопасности и эффективности внутривенной инфузии GT-UGT1A1-AAV8-02 у пациентов с типом Криглера-Наджара 1 в возрасте ≤10 лет, нуждающихся в фототерапии. Пациенты получат однократное введение GT-UGT1A1-AAV8-02 и будут находиться под наблюдением на предмет безопасности и эффективности в течение примерно 60 месяцев (5 лет):
- последующее наблюдение примерно 12 месяцев (48 недель)
- долгосрочное наблюдение в течение примерно 48 месяцев (4 года), чтобы соответствовать последнему Руководству EMEA по наблюдению за пациентами, получающим геннотерапевтические лекарственные средства, выпущенному 22 октября 2009 г. Комитетом по лекарственным препаратам. продукты для использования человеком.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Наследственная энзимопатия уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы 1А1 (синдром Криглера-Найяра I типа) — орфанное заболевание, возникающее вследствие утраты функции генетических вариантов UGT1A1. Мутации приводят к неспособности фермента нейтрализовать конъюгаты билирубина. Клинически это состояние представлено желтухой и тяжелыми неврологическими расстройствами, которые могут привести к смерти в младенческом возрасте. Диагностика синдрома Криглера-Найяра I типа проводится с помощью биохимических тестов и определения уровня свободного билирубина в сыворотке крови, а также молекулярно-генетическими методами. Специфического лечения заболевания не существует, кроме трансплантации печени. В обычной клинической практике фототерапия и плазмаферез применяются с целью снижения концентрации неконъюгированного билирубина в сыворотке крови и разрушения или выведения его из организма. Начиная с самого новорожденного и далее, образ жизни маленьких пациентов резко ограничивается длительным воздействием фототерапии.
В Российской Федерации ежегодно появляется всего несколько детей с таким расстройством. В нашем поле зрения находится девочка с диагнозом Криглера-Найяра типа I, у которой была возможность либо трансплантации печени и длительной иммуносупрессии, либо прохождения генной терапии в рамках ранее многообещающих отчетов в клиниках.
Синдром Криглера-Нахара является удобным объектом выбора для применения генной терапии, поскольку продукт поврежденного гена напрямую связан с хорошо изученным метаболитом в организме человека. Нормы билирубина известны биохимикам, и понятно, как исследовать его концентрацию в плазме. Кроме того, уровень билирубина обычно хорошо коррелирует с уровнем печеночных ферментов, что отражает состояние печени и возможную вирусную нагрузку генных конструкций, обладающих печеночным тропизмом.
Ранее успешные применения генной терапии этого синдрома побудили нас впервые применить это лечение на детях.
GT-UGT1A1-AAV8-02 (альфаглюкуронозилтрансферазеген унопарвовек, альфакриген, OGP-001, AAV-TBG1A1) состоит из рекомбинантного аденоассоциированного вируса типа 2/8 (rAAV2/8), несущего нормальный человеческий ген UGT1A1. rAAV2/8 не содержит вирусных генов, а содержит только вирусные инвертированные концевые повторы (ITR), которые необходимы для спасения генома, репликации, упаковки и персистенции вектора. Вместо вирусных генов вектор несет генно-инженерную конструкцию, обеспечивающую экспрессию гена UGT1A1 человека под контролем печеночно-специфического промотора гена тироксинсвязывающего глобулина человека (TBG).
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Denis V. Rebrikov, Dr., Professor,
- Номер телефона: +7 (495) 531-44-44
- Электронная почта: d_rebrikov@oparina4.ru
Места учебы
-
-
-
Moscow, Российская Федерация
- Рекрутинг
- Alphaviva LLC
-
Контакт:
- Dmitry A. Stukanov
- Номер телефона: +7(916)161-14-45
- Электронная почта: alphaviva@mail.ru
-
Moscow, Российская Федерация
- Рекрутинг
- Federal State Budget Institution Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology Ministry of Healthcare
-
Контакт:
- Denis V. Rebrikov, Dr., Professor
- Номер телефона: +7 (495) 531-44-44
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Ребенок
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
Пациенты с тяжелым синдромом Криглера-Найяра, возникшим в результате молекулярного подтверждения мутаций в гене UGT1A1 и нуждающиеся в фототерапии Мужчина или женщина не менее 3 месяцев (не более 10 лет) на дату подписания информированного согласия Пациент, способный дать информированное согласие и/ или согласие в письменной форме
Критерии исключения:
Пациенты, перенесшие трансплантацию печени Пациенты с хроническим гепатитом B или C Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) Пациенты со значительным заболеванием печени Пациенты со значительной энцефалопатией Участие в любом другом исследовательском исследовании в рамках этого исследования Пациенты, неспособные или не желающие соблюдать требования протокола
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: ГТ-УГТ1А1-ААВ8-02
2 дозы ИЛП, оцененные в открытом исследовании фазы 1/2 с увеличением дозы.
|
Внутривенная инфузия, однократная доза
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота нежелательных явлений, возникших в результате лечения, или серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением
Временное ограничение: 48 недель
|
Частота НЯ/СНЯ оценивалась по изменениям лабораторных параметров, основных показателей жизнедеятельности, физическому осмотру, сообщаемым от исходного уровня до каждого посещения исследования. Клинически значимые аномальные результаты лабораторных показателей, основных показателей жизнедеятельности и физикальных результатов будут зарегистрированы как нежелательные явления. Частота и тяжесть нежелательных явлений для каждой системы организма будут представлены для каждого уровня дозы и обобщены в целом. |
48 недель
|
|
Доля пациентов, получивших выбранную дозу GT-UGT1A1-AAV8-02 с сывороточным билирубином ≤ 300 мкмоль/л в течение 48 недель после введения GT-UGT1A1-AAV8-02 и без фототерапии с 16 недели
Временное ограничение: 48 недель
|
Снижение общего уровня билирубина в сыворотке после прекращения ежедневной фототерапии (эффективность); изменение общего билирубина в сыворотке крови от исходного уровня к 48 неделе
|
48 недель
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение качества жизни детей, связанного со здоровьем, от исходного уровня до 48-й недели после введения GT-UGT1A1-AAV8-02
Временное ограничение: 48 недель
|
Оценка качества жизни: изменение качества жизни от исходного уровня до 48-й недели после введения GT-UGT1A1-AAV8-02. Общая базовая шкала PedsQL 4.0 для педиатрии: шкала от 0 до 100, где более высокие баллы указывают на лучшее качество жизни, связанное со здоровьем. |
48 недель
|
Соавторы и исследователи
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- GT-UGT1A1-AAV8-02
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .