Genterapi for Crigler Najjar syndrom type I

Arvelig enzymopati av uridin difosfat glukuronosyltransferase 1A1 (Crigler-Najjar syndrom type I) er en foreldreløs sykdom som oppstår fra tap av funksjon UGT1A1 genetiske varianter. Mutasjoner fører til enzymets manglende evne til å nøytralisere bilirubinkonjugater. Klinisk er denne tilstanden representert av gulsott og alvorlige nevrologiske lidelser, som kan føre til død i spedbarnsalderen. Diagnose av Crigler-Najjar syndrom type I stilles gjennom biokjemiske tester og bestemmelse av nivået av ukonjugert bilirubin i blodserum, samt ved molekylærgenetiske metoder. Det finnes ingen spesifikk behandling for sykdommen, bortsett fra levertransplantasjon. I vanlig klinisk praksis brukes fototerapi og plasmaferese for å redusere serumkonsentrasjonen av ukonjugert bilirubin og ødelegge eller eliminere det fra kroppen. Fra det aller nyfødte og videre er livsstilen til unge pasienter dramatisk begrenset av langvarig eksponering for fototerapi.

I Russland er det bare noen få barn årlig med en slik lidelse. Under vår visjon er en jente diagnostisert Crigler-Najjar type I, som enten hadde mulighet for levertransplantasjon og langvarig immunsuppresjon eller som mottok en genterapi innenfor tidligere lovende rapporter i klinikker.

Crigler-Najar-syndromet er et praktisk valg for en genterapiapplikasjon, fordi produktet av det skadede genet er direkte relatert til en godt studert metabolitt i menneskekroppen. Normene for bilirubin er kjent for biokjemikere, og det er klart hvordan man kan studere dets konsentrasjon i plasma. I tillegg korrelerer nivået av bilirubin vanligvis godt med nivåene av leverenzymer, som gjenspeiler leverens tilstand og den mulige virale belastningen av genkonstruksjoner som har levertropisme.

Tidligere vellykkede anvendelser av genterapi for dette syndromet oppmuntret oss til å implementere denne behandlingen for første gang på barn.

GT-UGT1A1-AAV8-02 (alphaglucuronosyltransferasegene unoparvovec, alphacrigen, OGP-001, AAV-TBG1A1) består av et rekombinant adeno-assosiert virus type 2/8 (rAAV2/8), som bærer det normale humane UGT1A1-genet. rAAV2/8 inneholder ikke virale gener, men bare virale inverterte terminale repetisjoner (ITR), som er avgjørende for genomredning, replikasjon, pakking og vektorpersistens. I stedet for virale gener, bærer vektoren en genteknisk konstruksjon som sikrer ekspresjon av det humane UGT1A1-genet under kontroll av leverspesifikk promoter for det humane tyroksinbindende globulin (TBG) genet.