Gentherapie für das Crigler-Najjar-Syndrom Typ I

Die vererbte Enzymopathie der Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase 1A1 (Crigler-Najjar-Syndrom Typ I) ist eine seltene Krankheit, die durch den Funktionsverlust genetischer UGT1A1-Varianten entsteht. Mutationen führen dazu, dass das Enzym die Bilirubinkonjugate nicht neutralisieren kann. Klinisch äußert sich dieser Zustand durch Gelbsucht und schwere neurologische Störungen, die im Säuglingsalter zum Tod führen können. Die Diagnose des Crigler-Najjar-Syndroms Typ I erfolgt durch biochemische Tests und die Bestimmung des unkonjugierten Bilirubinspiegels im Blutserum sowie durch molekulargenetische Methoden. Es gibt keine spezifische Behandlung für die Krankheit, außer einer Lebertransplantation. In der klinischen Praxis werden Phototherapie und Plasmapherese eingesetzt, um die Serumkonzentration von unkonjugiertem Bilirubin zu senken und es zu zerstören oder aus dem Körper zu eliminieren. Vom Neugeborenenalter an und darüber hinaus wird der Lebensstil junger Patienten durch die langanhaltende Phototherapie drastisch eingeschränkt.

In der Russischen Föderation erkranken jedes Jahr nur wenige Kinder an dieser Störung. In unserer Vision handelt es sich um ein Mädchen mit der Diagnose Crigler-Najjar Typ I, das entweder die Möglichkeit einer Lebertransplantation und einer langfristigen Immunsuppression hatte oder eine Gentherapie gemäß zuvor vielversprechenden Berichten in Kliniken erhielt.

Das Crigler-Najar-Syndrom ist ein geeigneter Gegenstand der Wahl für eine gentherapeutische Anwendung, da das Produkt des beschädigten Gens in direktem Zusammenhang mit einem gut untersuchten Metaboliten im menschlichen Körper steht. Die Bilirubin-Normen sind Biochemikern bekannt und es ist klar, wie man seine Konzentration im Plasma untersucht. Darüber hinaus korreliert der Bilirubinspiegel in der Regel gut mit den Leberenzymwerten, die den Zustand der Leber und die mögliche Viruslast von Genkonstrukten mit Lebertropismus widerspiegeln.

Zuvor erfolgreiche Anwendungen der Gentherapie bei diesem Syndrom haben uns ermutigt, diese Behandlung zum ersten Mal bei Kindern anzuwenden.

GT-UGT1A1-AAV8-02 (alphaglucuronosyltransferasegene unoparvovec, alphacrigen, OGP-001, AAV-TBG1A1) besteht aus einem rekombinanten Adeno-assoziierten Virus Typ 2/8 (rAAV2/8), der das normale menschliche UGT1A1-Gen trägt. rAAV2/8 enthält keine viralen Gene, sondern nur virale invertierte terminale Wiederholungen (ITRs), die für die Rettung, Replikation, Verpackung und Vektorpersistenz des Genoms unerlässlich sind. Anstelle viraler Gene trägt der Vektor ein gentechnisches Konstrukt, das die Expression des menschlichen UGT1A1-Gens unter der Kontrolle eines leberspezifischen Promotors des menschlichen Thyroxin-bindenden Globulin-Gens (TBG) gewährleistet.