Gentherapie voor het Crigler Najjar-syndroom type I

Overerfde enzymopathie van uridinedifosfaatglucuronosyltransferase 1A1 (Crigler-Najjar-syndroom type I) is een weesziekte die voortkomt uit functieverlies van de genetische varianten UGT1A1. Mutaties leiden tot het onvermogen van het enzym bij het neutraliseren van bilirubineconjugaten. Klinisch wordt deze aandoening vertegenwoordigd door geelzucht en ernstige neurologische aandoeningen, die op jonge leeftijd tot de dood kunnen leiden. De diagnose van Crigler-Najjar-syndroom type I wordt gesteld door middel van biochemische tests en bepaling van het niveau van ongeconjugeerd bilirubine in bloedserum, evenals door middel van moleculair genetische methoden. Er bestaat geen specifieke behandeling voor de ziekte, behalve levertransplantatie. In de gebruikelijke klinische praktijk worden fototherapie en plasmaferese toegepast om de serumconcentratie van ongeconjugeerd bilirubine te verlagen en dit uit het lichaam te vernietigen of te elimineren. Vanaf de allernieuwste leeftijd wordt de levensstijl van jonge patiënten dramatisch beperkt door de langdurige blootstelling aan fototherapie.

In de Russische Federatie zijn er jaarlijks slechts enkele kinderen met een dergelijke stoornis. Onder onze visie bevindt zich een meisje met de diagnose Crigler-Najjar type I, die ofwel de kans kreeg op een levertransplantatie en langdurige immunosuppressie, ofwel een gentherapie kreeg, volgens eerder veelbelovende rapporten in klinieken.

Het Crigler-Najar-syndroom is een handig onderwerp bij uitstek voor een gentherapietoepassing, omdat het product van het beschadigde gen rechtstreeks verband houdt met een goed bestudeerde metaboliet in het menselijk lichaam. De normen voor bilirubine zijn bekend bij biochemici, en het is duidelijk hoe de concentratie ervan in plasma moet worden bestudeerd. Bovendien correleert het niveau van bilirubine gewoonlijk goed met de niveaus van leverenzymen, die de toestand van de lever en de mogelijke virale belasting van genconstructen met levertropisme weerspiegelen.

Eerder succesvolle toepassingen van gentherapie voor dit syndroom moedigden ons aan om deze behandeling voor het eerst bij kinderen te implementeren.

GT-UGT1A1-AAV8-02 (alfaglucuronosyltransferasegene unoparvovec, alphacrigen, OGP-001, AAV-TBG1A1) bestaat uit een recombinant adeno-geassocieerd virus type 2/8 (rAAV2/8), dat het normale menselijke UGT1A1-gen draagt. rAAV2/8 bevat geen virale genen, maar alleen virale omgekeerde terminale herhalingen (ITR's), die essentieel zijn voor genoomredding, replicatie, verpakking en vectorpersistentie. In plaats van virale genen draagt ​​de vector een genetische manipulatieconstructie die zorgt voor de expressie van het menselijke UGT1A1-gen onder controle van de leverspecifieke promotor van het menselijke thyroxine-bindende globuline (TBG)-gen.