Terapia gênica para síndrome de Crigler Najjar tipo I

A enzimopatia hereditária da uridina difosfato glucuronosiltransferase 1A1 (síndrome de Crigler-Najjar tipo I) é uma doença órfã que surge da perda da função das variantes genéticas UGT1A1. As mutações levam à incapacidade da enzima em neutralizar os conjugados de bilirrubina. Clinicamente esta condição é representada por icterícia e distúrbios neurológicos graves, que podem levar à morte na infância. O diagnóstico da síndrome de Crigler-Najjar tipo I é feito através de exames bioquímicos e determinação do nível de bilirrubina não conjugada no soro sanguíneo, bem como por métodos de genética molecular. Não existe tratamento específico para a doença, exceto o transplante de fígado. Na prática clínica comum, a fototerapia e a plasmaférese são aplicadas para reduzir a concentração sérica de bilirrubina não conjugada e destruí-la ou eliminá-la do organismo. Desde o recém-nascido, o estilo de vida dos pacientes jovens é drasticamente restringido pela exposição prolongada à fototerapia.

Na Federação Russa há apenas algumas crianças anualmente com esse transtorno. Sob nossa visão está uma menina com diagnóstico de Crigler-Najjar tipo I, que teve oportunidade de transplante de fígado e imunossupressão de longo prazo ou recebeu terapia genética dentro de relatórios anteriormente promissores em clínicas.

A síndrome de Crigler-Najar é um tema de escolha conveniente para aplicação em terapia genética, porque o produto do gene danificado está diretamente relacionado a um metabólito bem estudado no corpo humano. As normas da bilirrubina são conhecidas pelos bioquímicos e está claro como estudar sua concentração no plasma. Além disso, o nível de bilirrubina geralmente se correlaciona bem com os níveis de enzimas hepáticas, que refletem a condição do fígado e a possível carga viral de construções genéticas que apresentam tropismo hepático.

Aplicações anteriormente bem-sucedidas de terapia genética para esta síndrome nos encorajaram a implementar este tratamento pela primeira vez em crianças.

GT-UGT1A1-AAV8-02 (alfaglucuronosiltransferasegene unoparvovec, alphacrigen, OGP-001, AAV-TBG1A1) é composto por um vírus adeno-associado recombinante tipo 2/8 (rAAV2/8), transportando o gene UGT1A1 humano normal. rAAV2/8 não contém genes virais, mas apenas repetições terminais invertidas virais (ITRs), que são essenciais para o resgate do genoma, replicação, empacotamento e persistência do vetor. Em vez de genes virais, o vetor carrega uma construção de engenharia genética que garante a expressão do gene UGT1A1 humano sob o controle do promotor específico do fígado do gene da globulina de ligação à tiroxina humana (TBG).