Genterapi för Crigler Najjars syndrom typ I

Ärftlig enzymopati av uridin difosfat glukuronosyltransferas 1A1 (Crigler-Najjar syndrom typ I) är en föräldralös sjukdom, som uppstår från förlust av funktion UGT1A1 genetiska varianter. Mutationer leder till enzymets oförmåga att neutralisera bilirubinkonjugat. Kliniskt representeras detta tillstånd av gulsot och allvarliga neurologiska störningar, som kan leda till döden i spädbarnsåldern. Diagnos av Crigler-Najjars syndrom typ I görs genom biokemiska tester och bestämning av nivån av okonjugerat bilirubin i blodserum, såväl som genom molekylärgenetiska metoder. Det finns ingen specifik behandling för sjukdomen, förutom levertransplantation. I vanlig klinisk praxis används fototerapi och plasmaferes för att minska serumkoncentrationen av okonjugerat bilirubin och förstöra eller eliminera det från kroppen. Från det allra nyfödda och vidare är livsstilen för unga patienter dramatiskt begränsad av den långvariga exponeringen för fototerapi.

I Ryska federationen finns det bara ett fåtal barn årligen med sådan störning. Under vår vision är en flicka med diagnosen Crigler-Najjar typ I, som antingen hade möjlighet till levertransplantation och långvarig immunsuppression eller fick en genterapi inom tidigare lovande rapporter på kliniker.

Crigler-Najar-syndromet är ett lämpligt ämne att välja på för en genterapiapplikation, eftersom produkten av den skadade genen är direkt relaterad till en väl studerad metabolit i människokroppen. Normerna för bilirubin är kända för biokemister, och det är tydligt hur man studerar dess koncentration i plasma. Dessutom korrelerar nivån av bilirubin vanligtvis väl med nivåerna av leverenzymer, vilket återspeglar leverns tillstånd och den möjliga virusmängden av genkonstruktioner som har levertropism.

Tidigare framgångsrika tillämpningar av genterapi för detta syndrom uppmuntrade oss att implementera denna behandling för första gången på barn.

GT-UGT1A1-AAV8-02 (alfaglukuronosyltransferasegen unoparvovec, alphacrigen, OGP-001, AAV-TBG1A1) består av ett rekombinant adenoassocierat virus typ 2/8 (rAAV2/8), som bär den normala humana UGT1A1-genen. rAAV2/8 innehåller inte virala gener, utan endast virala inverterade terminala upprepningar (ITR), som är väsentliga för genomräddning, replikation, packning och vektorpersistens. Istället för virala gener, bär vektorn en genteknisk konstruktion som säkerställer uttryck av den humana UGT1A1-genen under kontroll av den leverspecifika promotorn för den humana tyroxinbindande globulin-genen (TBG).