Terapia génica para el síndrome de Crigler Najjar tipo I

La enzimopatía hereditaria de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa 1A1 (síndrome de Crigler-Najjar tipo I) es una enfermedad huérfana, que surge de la pérdida de función de las variantes genéticas UGT1A1. Las mutaciones conducen a la incapacidad de la enzima para neutralizar los conjugados de bilirrubina. Clínicamente esta condición está representada por ictericia y trastornos neurológicos graves, que pueden provocar la muerte en la infancia. El diagnóstico del síndrome de Crigler-Najjar tipo I se realiza mediante pruebas bioquímicas y la determinación del nivel de bilirrubina no conjugada en el suero sanguíneo, así como mediante métodos genéticos moleculares. No existe ningún tratamiento específico para la enfermedad, excepto el trasplante de hígado. En la práctica clínica común, se aplican fototerapia y plasmaféresis para reducir la concentración sérica de bilirrubina no conjugada y destruirla o eliminarla del cuerpo. Desde el recién nacido en adelante, el estilo de vida de los pacientes jóvenes se ve drásticamente restringido por la exposición prolongada a la fototerapia.

En la Federación de Rusia hay sólo unos pocos niños al año que padecen este trastorno. Estamos ante nuestra visión de una niña diagnosticada con Crigler-Najjar tipo I, que tuvo la oportunidad de recibir un trasplante de hígado y una inmunosupresión a largo plazo o recibir una terapia génica, según informes clínicos previamente prometedores.

El síndrome de Crigler-Najar es un tema de elección conveniente para una aplicación de terapia génica, porque el producto del gen dañado está directamente relacionado con un metabolito bien estudiado en el cuerpo humano. Los bioquímicos conocen los niveles de bilirrubina y está claro cómo estudiar su concentración en plasma. Además, el nivel de bilirrubina suele correlacionarse bien con los niveles de enzimas hepáticas, que reflejan el estado del hígado y la posible carga viral de construcciones genéticas que tienen tropismo hepático.

Las aplicaciones exitosas anteriores de la terapia génica para este síndrome nos animaron a implementar este tratamiento por primera vez en niños.

GT-UGT1A1-AAV8-02 (alfaglucuronosiltransferasagene unoparvovec, alphacrigen, OGP-001, AAV-TBG1A1) está compuesto por un virus adenoasociado recombinante tipo 2/8 (rAAV2/8), que porta el gen UGT1A1 humano normal. rAAV2/8 no contiene genes virales, sino solo repeticiones terminales invertidas (ITR) virales, que son esenciales para el rescate, la replicación, el empaquetado y la persistencia del vector del genoma. En lugar de genes virales, el vector porta una construcción de ingeniería genética que garantiza la expresión del gen humano UGT1A1 bajo el control del promotor específico del hígado del gen de la globulina fijadora de tiroxina humana (TBG).