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Thérapie cellulaire CAR-T ciblant GPC3 chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé GPC3-positif

14 octobre 2024 mis à jour par: Han weidong, Chinese PLA General Hospital

Étude de phase I/II sur la thérapie cellulaire CAR-T ciblant GPC3 chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé traité avec GPC3-positif

Dans cette étude de phase 1/2, prospective, ouverte, monocentrique, à un seul bras, l'innocuité et l'efficacité de la thérapie par cellules T autologues du récepteur d'antigène chimérique (CAR) ciblant GPC3 seront évaluées chez les patients atteints d'un stade avancé GPC3-positif. carcinome hépatocellulaire.

La phase 1 impliquera le recrutement de six patients éligibles pour recevoir une perfusion artérielle hépatique de cellules T GPC3-CAR à une dose fixe de 1 × 10^6 cellules/kg, avec ou sans un régime de conditionnement lymphodéplétif standard (fludarabine et cyclophosphamide). Sur la base des résultats, il sera évalué si le régime de lymphodéplétion FC est nécessaire. Par la suite, six patients supplémentaires seront inscrits dans une conception à dose croissante « 3+3 » pour ajuster la dose de cellules T GPC3-CAR afin d'obtenir une sécurité et une efficacité optimales. La dose recommandée de phase 2 (RP2D) sera alors établie.

La phase 2 impliquera le recrutement de 10 à 20 patients éligibles supplémentaires pour recevoir une thérapie cellulaire GPC3-CAR T au RP2D.

Aperçu de l'étude

Statut

Pas encore de recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le Glypican-3 (GPC3) est un membre de la famille des glypicans, un groupe de protéoglycanes héparane sulfate ancrés à la membrane cellulaire via une liaison glycosylphosphatidylinositol (GPI). Structurellement, GPC3 est composé d'une protéine centrale et de chaînes d'héparane sulfate attachées de manière covalente. La protéine centrale est constituée d'un domaine N-terminal, d'une grande région riche en cystéine et d'une région C-terminale qui interagit avec la membrane cellulaire. Sur le plan fonctionnel, GPC3 est impliqué dans la régulation de la croissance cellulaire, de la différenciation et de l'apoptose grâce à des interactions avec divers facteurs de croissance, notamment Wnt, Hedgehog et les facteurs de croissance des fibroblastes (FGF). GPC3 joue un rôle essentiel au cours du développement embryonnaire mais est largement absent dans la plupart des tissus adultes. Cependant, sa réexpression dans certains cancers, notamment le carcinome hépatocellulaire (CHC), en fait une cible attractive pour une intervention thérapeutique.

GPC3 est fortement et spécifiquement exprimé dans le carcinome hépatocellulaire, une forme courante de cancer primitif du foie, tout en étant peu exprimé dans les tissus hépatiques adultes normaux. Cette expression différentielle fait de GPC3 une cible attrayante et spécifique pour le traitement du cancer. Dans le CHC, il a été démontré que GPC3 joue un rôle dans la promotion de la croissance tumorale et de l'angiogenèse, dans l'amélioration du caractère invasif de la tumeur et dans la protection des cellules cancéreuses contre l'apoptose. En raison de sa surexpression dans les tissus tumoraux du CHC, GPC3 a été largement reconnu comme un biomarqueur potentiel pour le diagnostic, le pronostic et les thérapies ciblées. Son expression sélective dans les tissus cancéreux avec une distribution limitée dans les tissus normaux en fait un candidat idéal pour la thérapie cellulaire T par récepteur d'antigène chimérique (CAR), qui vise à cibler et à détruire spécifiquement les cellules cancéreuses tout en minimisant les effets hors cible.

Plusieurs études ont exploré l’utilisation de thérapies cellulaires CAR T ciblées sur GPC3 dans le carcinome hépatocellulaire. Ces premiers essais cliniques ont été conçus pour évaluer l’innocuité et l’efficacité préliminaire des traitements par cellules T GPC3-CAR chez les patients atteints d’un CHC GPC3-positif à un stade avancé. Les résultats de ces essais ont démontré que la thérapie cellulaire GPC3-CAR T est généralement sûre, avec des effets indésirables gérables, et que certains patients ont présenté des réponses cliniques, telles qu'une régression tumorale ou une stabilisation de la maladie. Cependant, malgré ces résultats prometteurs, l’efficacité globale de la thérapie cellulaire GPC3-CAR T n’a pas atteint le seuil requis pour une application clinique de routine. Les réponses étaient souvent transitoires et une rechute s'est produite chez de nombreux patients en raison de problèmes tels que l'épuisement des lymphocytes T, la persistance limitée des lymphocytes CAR-T et le microenvironnement tumoral immunosuppresseur (TME) associé au CHC. Ces limitations ont mis en évidence la nécessité d’optimiser davantage la conception et les stratégies d’administration des cellules CAR T afin d’améliorer l’efficacité des thérapies ciblées sur GPC3 dans le CHC.

En nous appuyant sur les bases de ces études antérieures, nous visons à mener un essai clinique prospectif et ouvert de phase 1/2 pour évaluer notre thérapie cellulaire CAR T nouvellement optimisée ciblant GPC3 chez les patients atteints d'un CHC de stade avancé et positif pour GPC3. Notre approche introduit deux innovations majeures par rapport aux études précédentes :

  1. Nouvelle stratégie de conception de cellules CAR T : en plus de la structure CAR traditionnelle comprenant un fragment variable à chaîne unique (scFv) spécifique de GPC3, un domaine co-stimulateur (41BB/CD28) et un domaine d'activation CD3ζ, nous avons incorporé de nouvelles stratégies immunitaires. éléments activateurs du microenvironnement. Ces éléments sont conçus pour améliorer l’activation et la prolifération des cellules CAR T tout en recrutant et en activant simultanément les cellules présentatrices d’antigène (APC) et les cellules effectrices immunitaires spectateurs. Cette stratégie de double activation vise à vaincre le TME immunosuppresseur et à promouvoir une réponse antitumorale plus robuste et plus soutenue.
  2. Nouvelle voie d'administration : contrairement aux études précédentes qui utilisaient principalement l'administration intraveineuse, nous avons développé une nouvelle méthode d'administration de cellules CAR T directement dans le site tumoral. Cette stratégie vise à faciliter le contact immédiat et direct entre les cellules CAR T et les cellules tumorales, permettant une infiltration tumorale plus efficace et une modification du TME. En modifiant le paysage immunitaire local, nous visons à améliorer la persistance et l’efficacité des cellules CAR T tout en réduisant le risque de fuite de la tumeur.

En tirant parti de ces deux stratégies innovantes, nous visons à obtenir de meilleurs résultats cliniques en termes de sécurité et d’efficacité. Nous émettons l’hypothèse que l’inclusion d’éléments activant le microenvironnement immunitaire améliorera l’activation non seulement des cellules CAR T, mais également du système immunitaire au sens large, créant ainsi un environnement plus hostile pour les cellules tumorales. De plus, l’administration directe de cellules CAR T à la tumeur peut augmenter leur concentration et leur activité locales, réduisant ainsi plus efficacement la charge tumorale. Grâce à cette approche optimisée, nous espérons proposer une option thérapeutique plus puissante et plus durable aux patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire GPC3-positif, en répondant aux limites rencontrées dans les essais précédents.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

30

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

  • Nom: Weidong Han, Ph.D.
  • Numéro de téléphone: +86-010-55499341
  • E-mail: hanwdrsw@sina.com

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • Chine
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, Chine, 100853
        • Biotherapeutic Department of Chinese PLA General Hospital
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'intégration :

  • Âge : 18 à 70 ans (inclus) ; sexe sans restriction.

Diagnostic du carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé, répondant aux exigences suivantes :

  • Pathologiquement confirmé : Diagnostic de CHC confirmé par histopathologie. Stadification : Classé comme cancer du foie chinois (CNLC) de stade IIb-IIIb, ayant suivi les traitements recommandés par les « Directives de diagnostic et de traitement du cancer du foie primaire (édition 2024) » avec progression de la maladie et soit aucun autre traitement recommandé disponible, soit une intolérance au traitement recommandé. choix.
  • Lésion mesurable : au moins une lésion mesurable telle que définie par les critères RECIST v1.1.
  • Disponibilité des échantillons de tumeur : disponibilité d'échantillons de tissus tumoraux ou d'échantillons obtenus par biopsie tumorale pour la quantification de l'expression de GPC3 et d'autres analyses connexes.
  • Positivité GPC3 : expression positive confirmée de GPC3 par immunohistochimie (IHC), où la positivité est définie comme un score immunohistochimique quantifié de « + » ou supérieur.
  • Statut de performance ECOG : score de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
  • Espérance de vie : durée de survie prévue ≥ 3 mois.
  • Statut de cirrhose : Classe Child-Pugh A ou B pour la cirrhose du foie.
  • Fonction des organes : Doit répondre aux exigences suivantes en matière de fonctions des organes :

Hématologie:

Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (pas de prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 7 jours précédant le test).

Nombre absolu de lymphocytes (ALC) ≥ 0,5 × 10^9/L ; hémoglobine (HGB) ≥ 80 g/L (pas de transfusion de globules rouges dans les 7 jours précédant le test).

Numération plaquettaire (PLT) ≥ 75 × 10^9/L (pas de soutien transfusionnel dans les 7 jours précédant le test).

Fonction hépatique :

Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 × limite supérieure de la normale (LSN).

Bilirubine totale (TBIL) ≤ 2,0 × LSN (≤ 3,0 × LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert et bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN).

Fonction de coagulation :

Rapport normalisé international (INR) ≤ 1,5 × LSN. Temps de céphaline activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN (sauf pour les patients recevant des anticoagulants thérapeutiques).

Fonction rénale : créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min.

Fonction cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % (confirmée par échocardiographie).

Fonction pulmonaire : Saturation pulsée en oxygène (SpO2) > 93 % au repos sans oxygène supplémentaire.

  • Contraception : les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif, et les participants masculins et féminins ayant un potentiel reproducteur doivent accepter d'utiliser une contraception efficace tout au long de la période de dépistage et d'étude jusqu'à un an après la dernière perfusion cellulaire.
  • Consentement éclairé : volonté de fournir un consentement éclairé écrit volontaire et le respect du protocole d'étude.

Critères d'exclusion :

  • Femmes enceintes ou allaitantes.
  • Quantification positive de l’ARN du VHC, anticorps positifs contre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou infection active par la syphilis.
  • Infection chronique par le VHB avec des taux sériques d'ADN-VHB ≥ 500 UI/mL.
  • Toxicités non hématologiques non résolues (à l'exclusion de l'alopécie et de la neuropathie sensorielle périphérique) résultant de traitements antérieurs (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie) qui ne se sont pas améliorés à un grade ≤ 1 selon le CTCAE.
  • Antécédents de greffe allogénique de tissus/organes (y compris les greffes de moelle osseuse, de cellules souches, de foie ou de rein), à l'exception de celles qui ne nécessitent pas de traitement immunosuppresseur (par exemple, greffes de cornée ou de cheveux).
  • Traitement préalable ciblant GPC3.
  • Réception d'un traitement antitumoral pour le cancer du foie ou de toute autre intervention médicale susceptible d'altérer le fonctionnement d'un organe majeur dans les quatre semaines précédant la signature du consentement éclairé.
  • Métastase connue du système nerveux central.

  • Présence d'une maladie systémique cliniquement significative (par exemple, infections actives graves, dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique, rénal ou neurologique important) qui, de l'avis de l'investigateur, peut altérer la capacité du patient à tolérer le traitement à l'étude ou augmenter le risque de complications. Y compris, mais sans s'y limiter :

    1. Infection active grave incontrôlée.
    2. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe NYHA II-IV).
    3. Sténose valvulaire aortique sévère cliniquement significative ou sténose valvulaire mitrale symptomatique.
    4. QTc > 450 msec sur l'ECG, ou QTc > 480 msec chez les patients présentant un bloc de branche.
    5. Arythmies non contrôlées cliniquement significatives dans les six mois précédant la signature du consentement éclairé.
    6. Syndrome coronarien aigu (par exemple, angine instable ou infarctus du myocarde) dans les six mois précédant la signature du consentement éclairé.
    7. Hypertension non contrôlée par des médicaments (TA systolique ≥ 160 mmHg et/ou TA diastolique ≥ 100 mmHg).
    8. Accidents vasculaires cérébraux, y compris accident ischémique transitoire (AIT), infarctus cérébral, hémorragie cérébrale ou hémorragie sous-arachnoïdienne dans les six mois précédant la signature du consentement éclairé.
    9. Maladie auto-immune grave active, chronique ou récurrente (dans l'année précédant la signature du consentement éclairé) ou cirrhose du foie/cancer du foie causé par une hépatite auto-immune.
    10. Toute forme d'immunodéficience primaire ou secondaire, telle qu'un déficit immunitaire combiné sévère (SCID).
    11. Risque de perforation d'organe ou d'hémorragie, tel que déterminé par l'investigateur.
  • Antécédents d'hypersensibilité systémique sévère aux médicaments/composants à l'étude [par exemple, fludarabine, cyclophosphamide, diméthylsulfoxyde (DMSO), dextrane de faible poids moléculaire, albumine sérique humaine (HSA)].
  • Réception du vaccin vivant atténué dans les quatre semaines précédant la signature du consentement éclairé.
  • Participation à un autre essai clinique dans les quatre semaines précédant la signature du consentement éclairé.
  • Antécédents d'une autre tumeur maligne au cours des cinq dernières années, à l'exclusion du cancer de la peau non mélanome correctement traité ou du carcinome in situ (par exemple, sein, estomac, côlon, vessie, col de l'utérus ou mélanome).
  • Antécédents de troubles neuropsychiatriques diagnostiqués selon les critères de la CIM-11 ou de tout trouble neuropsychiatrique jugé par l'investigateur justifier l'exclusion, y compris, mais sans s'y limiter, l'épilepsie, la schizophrénie, la démence ou la dépendance aux drogues/alcool.
  • Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le patient inapte à cet essai clinique.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Thérapie cellulaire GPC3 CAR-T
Les patients inscrits recevront une seule perfusion de cellules GPC3 CAR-T à une dose initiale de 1 × 10 ^ 6 cellules/kg.
Biologique: Cellules GPC3-CART

Phase 1 : Augmentation de la dose (3+3) : Dose 1 (1 × 10^6 cellules/kg) avec ou sans régime FC, Dose 2 (3 × 10^6 cellules/kg), Dose 3 (6 × 10^6 cellules/kg).

Phase 2 : Dose au RP2D.

Médicament: Phosphate de fludarabine pour injection
Administré par voie intraveineuse à la dose de 20 à 30 mg/m²/jour aux jours -5, -4 et -3.
Médicament: Cyclophosphamide pour injection
Administré par voie intraveineuse à une dose de 300 à 500 mg/m²/jour aux jours -5, -4 et -3.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence des événements indésirables liés au traitement
Délai: Jusqu'à 12 mois depuis le début de la thérapie cellulaire CAR T ciblée par GPC3.
Les événements indésirables liés au traitement sont définis comme tout événement médical survenu depuis le début de la thérapie cellulaire CAR T ciblée par GPC3. Le CRS ou le CRES seront classés sur la base des critères de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT), et d'autres événements indésirables seront classés selon CTCAE v5.0.
Jusqu'à 12 mois depuis le début de la thérapie cellulaire CAR T ciblée par GPC3.
Incidence des toxicités dose-limitantes (DLT)
Délai: Jusqu'à 28 jours à compter du début de la thérapie cellulaire CAR T ciblée par GPC3.
Les toxicités limitant la dose sont définies comme des événements indésirables liés à la thérapie cellulaire CAR T ciblés par GPC3 au cours des 28 premiers jours qui répondent aux critères suivants : CRS ou CRES de grade 3 ou supérieur, et tout autre événement indésirable de grade 4.
Jusqu'à 28 jours à compter du début de la thérapie cellulaire CAR T ciblée par GPC3.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre et nombre de copies de cellules CAR T ciblées par GPC3
Délai: Jusqu'à 3 ans à compter du début de la thérapie cellulaire CAR T ciblée par GPC3.
Le nombre et le nombre de copies de cellules CAR T ciblées par GPC3 sont évalués dans le sang périphérique et le tissu tumoral.
Jusqu'à 3 ans à compter du début de la thérapie cellulaire CAR T ciblée par GPC3.
Taux de réponse objective (ORR)
Délai: Jusqu'à 3 ans à compter du début de la thérapie cellulaire CAR T ciblée par GPC3.
Le taux de réponse objective comprend une réponse complète et une réponse partielle, telles que définies par les enquêteurs selon les critères RECIST 1.1.
Jusqu'à 3 ans à compter du début de la thérapie cellulaire CAR T ciblée par GPC3.
Survie sans progression (PFS)
Délai: Jusqu'à 3 ans à compter du début de la thérapie cellulaire CAR T ciblée par GPC3.
La survie sans progression est définie comme le temps écoulé entre le début de la thérapie cellulaire CAR T ciblée par GPC3 et la progression documentée de la maladie ou le décès.
Jusqu'à 3 ans à compter du début de la thérapie cellulaire CAR T ciblée par GPC3.
Délai de réponse (TTR)
Délai: Jusqu'à 3 ans à compter du début de la thérapie cellulaire CAR T ciblée par GPC3.
Le TTR est défini comme le temps écoulé entre le début de la thérapie cellulaire CAR T ciblée par GPC3 et la première évaluation de la CR ou de la PR par les enquêteurs selon les critères RECIST 1.1.
Jusqu'à 3 ans à compter du début de la thérapie cellulaire CAR T ciblée par GPC3.
Durée de réponse (DOR)
Délai: Jusqu'à 3 ans à compter du début de la thérapie cellulaire CAR T ciblée par GPC3.
La durée de la réponse est définie comme le temps écoulé entre la réponse objective et la progression tumorale documentée parmi les répondeurs.
Jusqu'à 3 ans à compter du début de la thérapie cellulaire CAR T ciblée par GPC3.
Survie globale (OS)
Délai: Jusqu'à 3 ans à compter du début de la thérapie cellulaire CAR T ciblée par GPC3.
La survie globale est définie comme le temps écoulé entre le début de la thérapie cellulaire CAR T ciblée par GPC3 et la progression documentée de la maladie ou le décès.
Jusqu'à 3 ans à compter du début de la thérapie cellulaire CAR T ciblée par GPC3.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Chinese PLA General Hospital

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Yangbin Zhao, Ph.D., UTC Therapeutics Inc.

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Estimé)

15 novembre 2024

Achèvement primaire (Estimé)

15 novembre 2027

Achèvement de l'étude (Estimé)

15 novembre 2028

Dates d'inscription aux études

Première soumission

12 octobre 2024

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

12 octobre 2024

Première publication (Réel)

15 octobre 2024

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

16 octobre 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

14 octobre 2024

Dernière vérification

1 octobre 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • S2024-560-01

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

INDÉCIS

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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