Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

CAR-T-клеточная терапия, нацеленная на GPC3, у пациентов с распространенной GPC3-положительной гепатоцеллюлярной карциномой

14 октября 2024 г. обновлено: Han weidong, Chinese PLA General Hospital

Исследование фазы I/II CAR-T-клеточной терапии, нацеленной на GPC3, у пациентов с леченной распространенной GPC3-положительной гепатоцеллюлярной карциномой

В этом одноцентровом, одногрупповом, проспективном, открытом исследовании фазы 1/2 безопасность и эффективность терапии аутологичными GPC3-нацеленными химерными антигенными рецепторами (CAR) Т-клетками будут оцениваться у пациентов с GPC3-положительным поздней стадией. гепатоцеллюлярная карцинома.

Фаза 1 будет включать в себя набор шести подходящих пациентов для получения печеночной артериальной инфузии Т-клеток GPC3-CAR в фиксированной дозе 1 × 10 ^ 6 клеток / кг, со стандартной лимфодеплетирующей схемой кондиционирования (флударабин и циклофосфамид) или без нее. По результатам будет оценена необходимость проведения лимфодеплеционной схемы ФК. Впоследствии еще шесть пациентов будут включены в схему повышения дозы «3+3» для корректировки дозы Т-клеток GPC3-CAR для достижения оптимальной безопасности и эффективности. Затем будет установлена ​​рекомендуемая доза фазы 2 (RP2D).

Фаза 2 будет включать набор 10-20 дополнительных подходящих пациентов для прохождения Т-клеточной терапии GPC3-CAR в RP2D.

Обзор исследования

Статус

Еще не набирают

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Глипикан-3 (GPC3) является членом семейства глипиканов, группы гепарансульфатных протеогликанов, которые прикреплены к клеточной мембране посредством гликозилфосфатидилинозитоловой (GPI) связи. Структурно GPC3 состоит из корового белка и ковалентно присоединенных цепей гепарансульфата. Коровый белок состоит из N-концевого домена, большой области, богатой цистеином, и С-концевой области, которая взаимодействует с клеточной мембраной. Функционально GPC3 участвует в регуляции роста, дифференцировки и апоптоза клеток посредством взаимодействия с различными факторами роста, включая Wnt, Hedgehog и факторы роста фибробластов (FGF). GPC3 играет решающую роль во время эмбрионального развития, но практически отсутствует в большинстве тканей взрослого человека. Однако его повторная экспрессия при некоторых видах рака, особенно при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК), делает его привлекательной мишенью для терапевтического вмешательства.

GPC3 высоко и специфично экспрессируется при гепатоцеллюлярной карциноме, распространенной форме первичного рака печени, и минимально экспрессируется в нормальных тканях печени взрослых. Эта дифференциальная экспрессия делает GPC3 привлекательной и специфической мишенью для терапии рака. Было показано, что при ГЦК GPC3 играет роль в стимулировании роста опухоли и ангиогенезе, повышении инвазивности опухоли и защите раковых клеток от апоптоза. Из-за своей сверхэкспрессии в опухолевых тканях ГЦК GPC3 получил широкое признание в качестве потенциального биомаркера для диагностики, прогноза и таргетной терапии. Его избирательная экспрессия в раковой ткани с ограниченным распространением в нормальных тканях делает его идеальным кандидатом для Т-клеточной терапии химерного антигенного рецептора (CAR), целью которой является специфическое нацеливание и уничтожение раковых клеток при минимизации нецелевых эффектов.

В нескольких исследованиях изучалось использование терапии CAR Т-клетками, нацеленной на GPC3, при гепатоцеллюлярной карциноме. Эти ранние клинические испытания были разработаны для оценки безопасности и предварительной эффективности лечения Т-клетками GPC3-CAR у пациентов с поздней стадией GPC3-положительного ГЦК. Результаты этих исследований продемонстрировали, что Т-клеточная терапия GPC3-CAR в целом безопасна, с управляемыми побочными эффектами, а у некоторых пациентов наблюдались клинические ответы, такие как регрессия опухоли или стабилизация заболевания. Однако, несмотря на эти многообещающие результаты, общая эффективность Т-клеточной терапии GPC3-CAR не достигла порога, необходимого для рутинного клинического применения. Реакции часто были преходящими, и у многих пациентов возникал рецидив из-за таких проблем, как истощение Т-клеток, ограниченная персистенция CAR-Т-клеток и иммуносупрессивное микроокружение опухоли (ТМЕ), связанное с ГЦК. Эти ограничения подчеркнули необходимость дальнейшей оптимизации дизайна и стратегий введения CAR Т-клеток для повышения эффективности терапии, направленной на GPC3, при ГЦК.

Опираясь на эти более ранние исследования, мы стремимся провести проспективное открытое клиническое исследование фазы 1/2 для оценки нашей новой оптимизированной терапии CAR T-клеток, нацеленной на GPC3, у пациентов с поздней стадией GPC3-положительного ГЦК. Наш подход представляет две основные инновации по сравнению с предыдущими исследованиями:

  1. Новая стратегия создания CAR Т-клеток. В дополнение к традиционной структуре CAR, включающей одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), специфичный для GPC3, костимулирующий домен (41BB/CD28) и домен активации CD3ζ, мы включили новый иммунный домен. элементы, активирующие микросреду. Эти элементы предназначены для усиления активации и пролиферации CAR Т-клеток при одновременном привлечении и активации антигенпрезентирующих клеток (АПК) и иммунных эффекторных клеток. Эта стратегия двойной активации направлена ​​​​на преодоление иммуносупрессивного TME и содействие более надежному и устойчивому противоопухолевому ответу.
  2. Новый путь введения. В отличие от предыдущих исследований, в которых в основном использовалось внутривенное введение, мы разработали новый метод доставки CAR Т-клеток непосредственно в участок опухоли. Эта стратегия предназначена для облегчения немедленного и прямого контакта между CAR Т-клетками и опухолевыми клетками, что позволяет более эффективно инфильтрировать опухоль и модифицировать TME. Изменяя местный иммунный ландшафт, мы стремимся повысить устойчивость и эффективность CAR-Т-клеток, одновременно снижая вероятность выхода опухоли.

Используя эти две инновационные стратегии, мы стремимся достичь улучшенных клинических результатов с точки зрения безопасности и эффективности. Мы предполагаем, что включение элементов, активирующих иммунное микроокружение, усилит активацию не только CAR Т-клеток, но и всей иммунной системы, создавая более враждебную среду для опухолевых клеток. Кроме того, прямая доставка CAR Т-клеток в опухоль может повысить их локальную концентрацию и активность, более эффективно снижая опухолевую нагрузку. Благодаря этому оптимизированному подходу мы надеемся предоставить более эффективный и долговечный терапевтический вариант для пациентов с GPC3-положительной гепатоцеллюлярной карциномой, устраняя ограничения, обнаруженные в предыдущих исследованиях.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

30

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Weidong Han, Ph.D.
  • Номер телефона: +86-010-55499341
  • Электронная почта: hanwdrsw@sina.com

Учебное резервное копирование контактов

  • Имя: Guanghua Rong, M.D.& Ph.D.
  • Номер телефона: +8613811969943
  • Электронная почта: shengfandayeren@126.com

Места учебы

  • Китай
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, Китай, 100853
        • Biotherapeutic Department of Chinese PLA General Hospital
        • Контакт:
          • Guanghua Rong
          • Номер телефона: +8613811969943
          • Электронная почта: shengfandayeren@126.com

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Возраст: от 18 до 70 лет (включительно); пол без ограничений.

Диагностика распространенной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), отвечающая следующим требованиям:

  • Патологически подтвержденный: диагноз ГЦК подтвержден гистопатологией. Стадирование: Классифицируется как китайский рак печени (CNLC) стадии IIb-IIIb, после прохождения лечения, рекомендованного «Руководством по первичной диагностике и лечению рака печени (издание 2024 г.)», с прогрессированием заболевания и отсутствием дополнительных рекомендуемых методов лечения или непереносимостью рекомендуемого лечения. параметры.
  • Измеримое поражение: по крайней мере одно измеримое поражение, как определено критериями RECIST v1.1.
  • Доступность образцов опухоли: доступность образцов опухолевой ткани или образцов, полученных при биопсии опухоли для количественной оценки экспрессии GPC3 и других связанных анализов.
  • Положительность GPC3: Подтвержденная положительная экспрессия GPC3 иммуногистохимически (ИГХ), где положительность определяется как количественный иммуногистохимический показатель «+» или выше.
  • Статус эффективности ECOG: оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1.
  • Ожидаемая продолжительность жизни: Ожидаемое время выживания ≥ 3 месяцев.
  • Статус цирроза: класс А или В по Чайлд-Пью для цирроза печени.
  • Функция органа: Должен соответствовать следующим требованиям к функциям органов:

Гематология:

Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10^9/л (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 7 дней до тестирования).

Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥ 0,5 × 10^9/л; гемоглобин (HGB) ≥ 80 г/л (без переливания эритроцитов в течение 7 дней до тестирования).

Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 75 × 10^9/л (без переливания крови в течение 7 дней до тестирования).

Функция печени:

Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 × верхний предел нормы (ВГН).

Общий билирубин (TBIL) ≤ 2,0 × ВГН (≤ 3,0 × ВГН для пациентов с синдромом Жильбера и прямой билирубин ≤ 1,5 × ВГН).

Функция коагуляции:

Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН (за исключением пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты).

Функция почек: креатинин сыворотки (Cr) ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин.

Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% (подтверждено эхокардиографией).

Функция легких: пульсовая сатурация кислорода (SpO2) > 93% в состоянии покоя без дополнительного кислорода.

  • Контрацепция: женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность, а участники как мужского, так и женского пола с репродуктивным потенциалом должны согласиться использовать эффективную контрацепцию на протяжении всего периода скрининга и исследования до одного года после последней клеточной инфузии.
  • Информированное согласие: Готовность предоставить добровольное письменное информированное согласие и соблюдение протокола исследования.

Критерии исключения:

  • Беременные или кормящие женщины.
  • Положительный результат количественного определения РНК ВГС, положительные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная инфекция сифилиса.
  • Хроническая инфекция HBV с уровнем ДНК HBV в сыворотке крови ≥ 500 МЕ/мл.
  • Неустраненная негематологическая токсичность (за исключением алопеции и периферической сенсорной нейропатии) от предшествующего лечения (хирургия, химиотерапия, лучевая терапия, таргетная терапия, иммунотерапия), которая не улучшилась до степени ≤ 1 по CTCAE.
  • История аллогенной трансплантации тканей/органов (включая трансплантацию костного мозга, стволовых клеток, печени или почек), за исключением тех, которые не требуют иммуносупрессивной терапии (например, трансплантация роговицы или волос).
  • Предыдущее лечение, нацеленное на GPC3.
  • Получение противоопухолевого лечения рака печени или любого другого медицинского вмешательства, которое может нарушить функцию основных органов, в течение четырех недель до подписания информированного согласия.
  • Известные метастазы в центральную нервную систему.

  • Наличие клинически значимого системного заболевания (например, тяжелой активной инфекции, значительной сердечной, легочной, печеночной, почечной или неврологической дисфункции), которое, по мнению исследователя, может ухудшить способность пациента переносить исследуемый препарат или увеличить риск осложнения. Включая, но не ограничиваясь:

    1. Неконтролируемая тяжелая активная инфекция.
    2. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс II-IV по NYHA).
    3. Клинически значимый тяжелый стеноз аортального клапана или симптоматический стеноз митрального клапана.
    4. QTc > 450 мс на ЭКГ или QTc > 480 мс у пациентов с блокадой ножки пучка Гиса.
    5. Неконтролируемые клинически значимые аритмии в течение шести месяцев до подписания информированного согласия.
    6. Острый коронарный синдром (например, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда) в течение шести месяцев до подписания информированного согласия.
    7. Гипертония, не контролируемая медикаментозно (систолическое АД ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое АД ≥ 100 мм рт. ст.).
    8. Цереброваскулярные нарушения, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), инфаркт головного мозга, кровоизлияние в мозг или субарахноидальное кровоизлияние в течение шести месяцев до подписания информированного согласия.
    9. Активное, хроническое или рецидивирующее тяжелое аутоиммунное заболевание (в течение одного года до подписания информированного согласия) или цирроз/рак печени, вызванный аутоиммунным гепатитом.
    10. Любая форма первичного или вторичного иммунодефицита, например тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД).
    11. Риск перфорации органа или кровотечения, по определению исследователя.
  • История тяжелой системной гиперчувствительности к исследуемым препаратам/компонентам (например, флударабину, циклофосфамиду, диметилсульфоксиду (ДМСО), низкомолекулярному декстрану, сывороточному альбумину человека (HSA)).
  • Получение живой аттенуированной вакцины в течение четырех недель до подписания информированного согласия.
  • Участие в другом клиническом исследовании в течение четырех недель до подписания информированного согласия.
  • Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение последних пяти лет, за исключением адекватно леченного немеланомного рака кожи или рака in situ (например, молочной железы, желудка, толстой кишки, мочевого пузыря, шейки матки или меланомы).
  • В анамнезе нервно-психические расстройства, диагностированные по критериям МКБ-11, или любое нервно-психическое расстройство, которое, по мнению исследователя, требует исключения, включая, помимо прочего, эпилепсию, шизофрению, деменцию или пристрастие к наркотикам/алкоголю.
  • Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для участия в данном клиническом исследовании.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: GPC3 CAR-T-клеточная терапия
Зарегистрированные пациенты получат однократную инфузию клеток GPC3 CAR-T в начальной дозе 1×10^6 клеток/кг.
Биологический: Клетки GPC3-CART

Фаза 1: Увеличение дозы (3+3): Доза 1 (1 × 10^6 клеток/кг) с режимом FC или без него, Доза 2 (3 × 10^6 клеток/кг), Доза 3 (6 × 10^6 клеток/кг).

Фаза 2: Доза при RP2D.

Лекарство: Флударабина фосфат для инъекций
Вводят внутривенно в дозе 20-30 мг/м²/сут в -5, -4 и -3 дни.
Лекарство: Циклофосфамид для инъекций
Вводят внутривенно в дозе 300-500 мг/м²/сут в -5, -4 и -3 дни.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота нежелательных явлений, связанных с лечением
Временное ограничение: До 12 месяцев с момента начала терапии CAR Т-клетками, нацеленной на GPC3.
Нежелательные явления, связанные с лечением, определяются как любые медицинские явления, возникшие с момента начала терапии CAR Т-клетками, нацеленными на GPC3. CRS или CRES будут классифицироваться на основе критериев Американского общества трансплантации и клеточной терапии (ASTCT), а другие нежелательные явления будут классифицироваться в соответствии с CTCAE v5.0.
До 12 месяцев с момента начала терапии CAR Т-клетками, нацеленной на GPC3.
Частота дозолимитирующей токсичности (ДЛТ)
Временное ограничение: До 28 дней от начала терапии CAR Т-клетками, нацеленными на GPC3.
Дозолимитирующая токсичность определяется как нежелательные явления, связанные с терапией CAR Т-клетками, нацеленными на GPC3, в течение первых 28 дней, которые соответствуют следующим критериям: CRS или CRES 3-й степени или выше, а также любые другие нежелательные явления 4-й степени.
До 28 дней от начала терапии CAR Т-клетками, нацеленными на GPC3.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество и количество копий CAR T-клеток, нацеленных на GPC3
Временное ограничение: До 3 лет от начала терапии CAR T-клеток, нацеленной на GPC3.
Количество и количество копий CAR Т-клеток, нацеленных на GPC3, оценивают в периферической крови и опухолевой ткани.
До 3 лет от начала терапии CAR T-клеток, нацеленной на GPC3.
Частота объективных ответов (ЧОО)
Временное ограничение: До 3 лет от начала терапии CAR T-клеток, нацеленной на GPC3.
Частота объективного ответа включает полный ответ и частичный ответ, как это определено исследователями в соответствии с критериями RECIST 1.1.
До 3 лет от начала терапии CAR T-клеток, нацеленной на GPC3.
Выживание без прогрессирования (PFS)
Временное ограничение: До 3 лет от начала терапии CAR T-клеток, нацеленной на GPC3.
Выживаемость без прогрессирования определяется как время от начала терапии CAR T-клетками, нацеленной на GPC3, до документированного прогрессирования заболевания или смерти.
До 3 лет от начала терапии CAR T-клеток, нацеленной на GPC3.
Время ответа (TTR)
Временное ограничение: До 3 лет от начала терапии CAR T-клеток, нацеленной на GPC3.
TTR определяется как время от начала терапии CAR Т-клетками, нацеленной на GPC3, до первой оценки CR или PR исследователями в соответствии с критериями RECIST 1.1.
До 3 лет от начала терапии CAR T-клеток, нацеленной на GPC3.
Продолжительность ответа (DOR)
Временное ограничение: До 3 лет от начала терапии CAR T-клеток, нацеленной на GPC3.
Продолжительность ответа определяется как время от объективного ответа до документально подтвержденного прогрессирования опухоли среди ответивших на лечение.
До 3 лет от начала терапии CAR T-клеток, нацеленной на GPC3.
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: До 3 лет от начала терапии CAR T-клеток, нацеленной на GPC3.
Общая выживаемость определяется как время от начала терапии CAR Т-клетками, нацеленной на GPC3, до документированного прогрессирования заболевания или смерти.
До 3 лет от начала терапии CAR T-клеток, нацеленной на GPC3.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Chinese PLA General Hospital

Следователи

  • Директор по исследованиям: Yangbin Zhao, Ph.D., UTC Therapeutics Inc.

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Оцененный)

15 ноября 2024 г.

Первичное завершение (Оцененный)

15 ноября 2027 г.

Завершение исследования (Оцененный)

15 ноября 2028 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

12 октября 2024 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

12 октября 2024 г.

Первый опубликованный (Действительный)

15 октября 2024 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

16 октября 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

14 октября 2024 г.

Последняя проверка

1 октября 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • S2024-560-01

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕ РЕШЕНО

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Клинические исследования Клетки GPC3-CART

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Congo, DR of

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться