Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Buněčná terapie CAR-T zaměřená na GPC3 u pacientů s pokročilým GPC3-pozitivním hepatocelulárním karcinomem

14. října 2024 aktualizováno: Han weidong, Chinese PLA General Hospital

Studie fáze I/II buněčné terapie CAR-T zaměřené na GPC3 u pacientů s léčeným pokročilým GPC3-pozitivním hepatocelulárním karcinomem

V této jednocentrické, jednoramenné, prospektivní, otevřené studii fáze 1/2 bude hodnocena bezpečnost a účinnost autologní terapie T-buňkami chimérického antigenního receptoru (CAR) cíleného na GPC3 u pacientů s GPC3-pozitivními pokročilými hepatocelulárního karcinomu.

Fáze 1 bude zahrnovat zařazení šesti vhodných pacientů, kteří budou dostávat jaterní arteriální infuzi GPC3-CAR T buněk ve fixní dávce 1×10^6 buněk/kg, s nebo bez standardního lymfodeplečního kondicionačního režimu (fludarabin a cyklofosfamid). Na základě výsledků bude posouzeno, zda je režim FC lymfodeplece nezbytný. Následně bude dalších šest pacientů zařazeno do návrhu s eskalací dávky "3+3", aby se upravila dávka GPC3-CAR T buněk pro dosažení optimální bezpečnosti a účinnosti. Poté bude stanovena doporučená dávka 2. fáze (RP2D).

Fáze 2 bude zahrnovat zařazení 10-20 dalších vhodných pacientů, kteří budou dostávat terapii GPC3-CAR T buňkami v RP2D.

Přehled studie

Postavení

Zatím nenabíráme

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Glypikan-3 (GPC3) je členem rodiny glypikanů, skupiny heparansulfátových proteoglykanů, které jsou ukotveny k buněčné membráně prostřednictvím glykosylfosfatidylinositolové (GPI) vazby. Strukturálně je GPC3 složen z jádrového proteinu a kovalentně připojených heparansulfátových řetězců. Jádrový protein se skládá z N-terminální domény, velké oblasti bohaté na cystein a C-terminální oblasti, která interaguje s buněčnou membránou. Funkčně se GPC3 podílí na regulaci buněčného růstu, diferenciace a apoptózy prostřednictvím interakcí s různými růstovými faktory, včetně Wnt, Hedgehog a fibroblastových růstových faktorů (FGF). GPC3 hraje kritickou roli během embryonálního vývoje, ale ve většině dospělých tkání většinou chybí. Nicméně jeho reexprese u některých druhů rakoviny, zejména u hepatocelulárního karcinomu (HCC), z něj činí atraktivní cíl pro terapeutickou intervenci.

GPC3 je vysoce a specificky exprimován v hepatocelulárním karcinomu, běžné formě primární rakoviny jater, zatímco v normálních dospělých jaterních tkáních je exprimován minimálně. Tato rozdílná exprese činí GPC3 přitažlivým a specifickým cílem pro terapii rakoviny. U HCC se ukázalo, že GPC3 hraje roli při podpoře růstu nádoru a angiogeneze, zvýšení invazivity nádoru a ochraně rakovinných buněk před apoptózou. Vzhledem ke své nadměrné expresi v nádorových tkáních HCC byl GPC3 široce uznáván jako potenciální biomarker pro diagnostiku, prognózu a cílené terapie. Jeho selektivní exprese v rakovinné tkáni s omezenou distribucí v normálních tkáních z něj činí ideálního kandidáta pro terapii T lymfocyty chimérickým antigenním receptorem (CAR), jejímž cílem je specificky zacílit a zničit rakovinné buňky a zároveň minimalizovat účinky mimo cíl.

Několik studií zkoumalo použití terapií CAR T-buněk cílených na GPC3 u hepatocelulárního karcinomu. Tyto rané klinické studie byly navrženy tak, aby vyhodnotily bezpečnost a předběžnou účinnost léčby GPC3-CAR T buňkami u pacientů s pokročilým stádiem, GPC3-pozitivním HCC. Výsledky těchto studií prokázaly, že terapie T-buňkami GPC3-CAR je obecně bezpečná, se zvládnutelnými nežádoucími účinky a někteří pacienti vykazovali klinické odezvy, jako je regrese nádoru nebo stabilizace onemocnění. Navzdory těmto slibným výsledkům však celková účinnost terapie GPC3-CAR T buňkami nesplňovala prahovou hodnotu vyžadovanou pro rutinní klinickou aplikaci. Odezvy byly často přechodné a u mnoha pacientů došlo k relapsu v důsledku problémů, jako je vyčerpání T buněk, omezená perzistence CAR T buněk a imunosupresivní nádorové mikroprostředí (TME) spojené s HCC. Tato omezení zdůraznila potřebu další optimalizace návrhu CAR T buněk a strategií podávání pro zlepšení účinnosti terapií cílených na GPC3 u HCC.

Na základě těchto dřívějších studií se snažíme provést prospektivní, otevřenou klinickou studii fáze 1/2, abychom vyhodnotili naši nově optimalizovanou terapii CAR T lymfocyty cílenou na GPC3 u pacientů s pokročilým stadiem, GPC3-pozitivním HCC. Náš přístup zavádí dvě hlavní inovace ve srovnání s předchozími studiemi:

  1. Nová strategie designu CAR T buněk: Kromě tradiční struktury CAR obsahující jednořetězcový variabilní fragment (scFv) specifický pro GPC3, kostimulační doménu (41BB/CD28) a aktivační doménu CD3ζ jsme začlenili nové imunitní prvky aktivující mikroprostředí. Tyto prvky jsou navrženy tak, aby posílily aktivaci a proliferaci CAR T buněk při současném získávání a aktivaci buněk prezentujících antigen (APC) a vedlejších imunitních efektorových buněk. Tato strategie duální aktivace má za cíl překonat imunosupresivní TME a podpořit robustnější a trvalejší protinádorovou odpověď.
  2. Nový způsob podávání: Na rozdíl od předchozích studií, které primárně používaly intravenózní podávání, jsme vyvinuli nový způsob dodávání CAR T buněk přímo do místa nádoru. Tato strategie je určena k usnadnění okamžitého a přímého kontaktu mezi CAR T buňkami a nádorovými buňkami, což umožňuje účinnější infiltraci nádoru a modifikaci TME. Změnou místního imunitního prostředí se snažíme zvýšit perzistenci a účinnost CAR T buněk a zároveň snížit pravděpodobnost úniku nádoru.

Využitím těchto dvou inovativních strategií se snažíme dosáhnout lepších klinických výsledků z hlediska bezpečnosti i účinnosti. Předpokládáme, že zahrnutí prvků aktivujících imunitní mikroprostředí posílí aktivaci nejen CAR T buněk, ale i širšího imunitního systému a vytvoří tak nepřátelštější prostředí pro nádorové buňky. Kromě toho může přímé dodání CAR T buněk do nádoru zvýšit jejich lokální koncentraci a aktivitu, a účinněji tak snížit nádorovou zátěž. Doufáme, že prostřednictvím tohoto optimalizovaného přístupu poskytneme účinnější a trvanlivější terapeutickou možnost pro pacienty s GPC3-pozitivním hepatocelulárním karcinomem, který řeší omezení, se kterými se setkali v předchozích studiích.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

30

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

  • Jméno: Weidong Han, Ph.D.
  • Telefonní číslo: +86-010-55499341
  • E-mail: hanwdrsw@sina.com

Studijní záloha kontaktů

Studijní místa

  • Čína
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, Čína, 100853
        • Biotherapeutic Department of Chinese PLA General Hospital
        • Kontakt:

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria zahrnutí:

  • Věk: 18 až 70 let (včetně); pohlaví bez omezení.

Diagnostika pokročilého hepatocelulárního karcinomu (HCC), splňující následující požadavky:

  • Patologicky potvrzeno: Histopatologicky potvrzená diagnóza HCC. Staging: Klasifikován jako čínská rakovina jater (CNLC), stadium IIb-IIIb, po léčbě doporučené „Primárními pokyny pro diagnostiku a léčbu rakoviny jater (2024)“ s progresí onemocnění a buď není k dispozici žádná další doporučená léčba, nebo netoleruje doporučenou léčbu možnosti.
  • Měřitelná léze: Alespoň jedna měřitelná léze definovaná kritérii RECIST v1.1.
  • Dostupnost vzorků nádoru: Dostupnost vzorků nádorové tkáně nebo vzorků získaných biopsií nádoru pro kvantifikaci exprese GPC3 a další související analýzy.
  • Pozitivita GPC3: Potvrzená pozitivní exprese GPC3 imunohistochemicky (IHC), kde pozitivita je definována jako kvantifikované imunohistochemické skóre „+“ nebo vyšší.
  • Stav výkonnosti podle ECOG: skóre východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-1.
  • Očekávaná délka života: Očekávaná doba přežití ≥ 3 měsíce.
  • Stav cirhózy: Child-Pugh třída A nebo B pro jaterní cirhózu.
  • Funkce orgánů: Musí splňovat následující požadavky na funkci orgánů:

hematologie:

Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l (žádná podpora faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 7 dnů před testováním).

Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 0,5 × 10^9/l; hemoglobin (HGB) ≥ 80 g/l (bez transfuze červených krvinek během 7 dnů před testováním).

Počet krevních destiček (PLT) ≥ 75 × 10^9/l (žádná transfuzní podpora během 7 dnů před testováním).

Funkce jater:

Aspartátaminotransferáza (AST ) a alaninaminotransferáza (ALT ) ≤ 3,0 × horní hranice normy (ULN).

Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem a přímým bilirubinem ≤ 1,5 × ULN).

Funkce koagulace:

Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN (s výjimkou pacientů užívajících terapeutická antikoagulancia).

Funkce ledvin: Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min.

Srdeční funkce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % (potvrzeno echokardiografií).

Plicní funkce: Pulzní saturace kyslíkem (SpO2) > 93 % v klidu bez doplňkového kyslíku.

  • Antikoncepce: Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test a ženy i muži s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po celou dobu screeningu a studie až do jednoho roku po poslední buněčné infuzi.
  • Informovaný souhlas: Ochota poskytnout dobrovolný písemný informovaný souhlas a dodržování protokolu studie.

Kritéria vyloučení:

  • Těhotné nebo kojící ženy.
  • Pozitivní kvantifikace HCV RNA, pozitivní protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce syfilis.
  • Chronická infekce HBV se sérovými hladinami HBV-DNA ≥ 500 IU/ml.
  • Nevyřešené nehematologické toxicity (vyjma alopecie a periferní senzorické neuropatie) z předchozí léčby (chirurgie, chemoterapie, radioterapie, cílená terapie, imunoterapie), které se nezlepšily na ≤ 1. stupeň podle CTCAE.
  • Anamnéza alogenní transplantace tkání/orgánů (včetně transplantace kostní dřeně, kmenových buněk, jater nebo ledvin), kromě těch, které nevyžadují imunosupresivní léčbu (např. transplantace rohovky nebo vlasů).
  • Předchozí léčba zaměřená na GPC3.
  • Příjem protinádorové léčby rakoviny jater nebo jakýkoli jiný lékařský zákrok, který by mohl narušit funkci hlavních orgánů, do čtyř týdnů před podepsáním informovaného souhlasu.
  • Známá metastáza centrálního nervového systému.

  • Přítomnost klinicky významného systémového onemocnění (např. závažné aktivní infekce, významné srdeční, plicní, jaterní, ledvinové nebo neurologické dysfunkce), které podle názoru zkoušejícího mohou zhoršit schopnost pacienta tolerovat studovanou léčbu nebo zvýšit riziko komplikace. Včetně, ale nejen:

    1. Nekontrolovaná těžká aktivní infekce.
    2. Symptomatické městnavé srdeční selhání (třída II-IV NYHA).
    3. Klinicky významná těžká stenóza aortální chlopně nebo symptomatická stenóza mitrální chlopně.
    4. QTc > 450 ms na EKG nebo QTc > 480 ms u pacientů s blokádou raménka.
    5. Nekontrolované klinicky významné arytmie během šesti měsíců před podepsáním informovaného souhlasu.
    6. Akutní koronární syndrom (např. nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu) do šesti měsíců před podpisem informovaného souhlasu.
    7. Hypertenze nekontrolovaná léky (systolický TK ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický TK ≥ 100 mmHg).
    8. Cévní mozkové příhody, včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), mozkový infarkt, mozkové krvácení nebo subarachnoidální krvácení do šesti měsíců před podepsáním informovaného souhlasu.
    9. Aktivní, chronické nebo recidivující závažné autoimunitní onemocnění (do jednoho roku před podpisem informovaného souhlasu) nebo jaterní cirhóza/rakovina jater způsobená autoimunitní hepatitidou.
    10. Jakákoli forma primární nebo sekundární imunodeficience, jako je těžká kombinovaná imunodeficience (SCID).
    11. Riziko perforace orgánu nebo krvácení, jak určí zkoušející.
  • Anamnéza těžké systémové přecitlivělosti na studované léky/složky [např. fludarabin, cyklofosfamid, dimethylsulfoxid (DMSO), dextran s nízkou molekulovou hmotností, lidský sérový albumin (HSA)].
  • Příjem živé atenuované vakcíny do čtyř týdnů před podpisem informovaného souhlasu.
  • Účast v další klinické studii do čtyř týdnů před podpisem informovaného souhlasu.
  • Anamnéza jiné malignity během posledních pěti let, s výjimkou adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu in situ (např. prsu, žaludku, tlustého střeva, močového měchýře, děložního čípku nebo melanomu).
  • Anamnéza neuropsychiatrických poruch diagnostikovaných podle kritérií MKN-11 nebo jakékoli neuropsychiatrické poruchy, kterou výzkumník považuje za oprávněnou k vyloučení, včetně, aniž by byl výčet omezující, epilepsie, schizofrenie, demence nebo závislosti na drogách/alkoholu.
  • Jakýkoli jiný stav, který podle názoru zkoušejícího činí pacienta nevhodným pro toto klinické hodnocení.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: GPC3 CAR-T buněčná terapie
Zařazení pacienti dostanou jednu infuzi GPC3 CAR-T buněk v počáteční dávce 1×10^6 buněk/kg.
Biologický: Buňky GPC3-CART

Fáze 1: Eskalace dávky (3+3): Dávka 1 (1 × 10^6 buněk/kg) s režimem FC nebo bez něj, Dávka 2 (3 × 10^6 buněk/kg), Dávka 3 (6 × 10^6 buněk/kg).

Fáze 2: Dávka při RP2D.

Lék: Fludarabin fosfát pro injekci
Podává se intravenózně v dávce 20-30 mg/m²/den ve dnech -5, -4 a -3.
Lék: Cyklofosfamid pro injekci
Podává se intravenózně v dávce 300-500 mg/m²/den ve dnech -5, -4 a -3.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s léčbou
Časové okno: Až 12 měsíců od zahájení terapie CAR T buňkami cílené na GPC3.
Nežádoucí příhody související s léčbou jsou definovány jako jakékoli lékařské příhody, ke kterým došlo od zahájení terapie CAR T buňkami cílené na GPC3. CRS nebo CRES budou hodnoceny na základě kritérií Americké společnosti pro transplantaci a buněčnou terapii (ASTCT) a ostatní nežádoucí účinky budou hodnoceny podle CTCAE v5.0.
Až 12 měsíců od zahájení terapie CAR T buňkami cílené na GPC3.
Výskyt toxicit omezujících dávku (DLT)
Časové okno: Až 28 dní od zahájení terapie CAR T buňkami cílené na GPC3.
Toxicita omezující dávku je definována jako nežádoucí příhody související s terapií CAR T buňkami zacílenými na GPC3 během prvních 28 dnů, které splňují následující kritéria: stupeň 3 nebo vyšší CRS nebo CRES a jakékoli další nežádoucí příhody 4. stupně.
Až 28 dní od zahájení terapie CAR T buňkami cílené na GPC3.

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet a počet kopií CAR T buněk cílených na GPC3
Časové okno: Až 3 roky od zahájení terapie CAR T lymfocyty cílené na GPC3.
Počet a počet kopií CAR T buněk cílených na GPC3 se hodnotí v periferní krvi a nádorové tkáni.
Až 3 roky od zahájení terapie CAR T lymfocyty cílené na GPC3.
Míra objektivních odpovědí (ORR)
Časové okno: Až 3 roky od zahájení terapie CAR T lymfocyty cílené na GPC3.
Míra objektivní odpovědi zahrnuje úplnou odpověď a částečnou odpověď, jak je definovali zkoušející podle kritérií RECIST 1.1.
Až 3 roky od zahájení terapie CAR T lymfocyty cílené na GPC3.
Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: Až 3 roky od zahájení terapie CAR T lymfocyty cílené na GPC3.
Přežití bez progrese je definováno jako doba od zahájení terapie CAR T lymfocyty cílené na GPC3 do dokumentované progrese onemocnění nebo smrti.
Až 3 roky od zahájení terapie CAR T lymfocyty cílené na GPC3.
Doba odezvy (TTR)
Časové okno: Až 3 roky od zahájení terapie CAR T lymfocyty cílené na GPC3.
TTR je definován jako čas od zahájení terapie CAR T buňkami cílené na GPC3 do prvního hodnocení CR nebo PR vyšetřovateli podle kritérií RECIST 1.1.
Až 3 roky od zahájení terapie CAR T lymfocyty cílené na GPC3.
Doba odezvy (DOR)
Časové okno: Až 3 roky od zahájení terapie CAR T lymfocyty cílené na GPC3.
Doba trvání odpovědi je definována jako doba od objektivní odpovědi do dokumentované progrese nádoru mezi respondéry.
Až 3 roky od zahájení terapie CAR T lymfocyty cílené na GPC3.
Celkové přežití (OS)
Časové okno: Až 3 roky od zahájení terapie CAR T lymfocyty cílené na GPC3.
Celkové přežití je definováno jako doba od zahájení terapie CAR T lymfocyty cílené na GPC3 do zdokumentované progrese onemocnění nebo smrti.
Až 3 roky od zahájení terapie CAR T lymfocyty cílené na GPC3.

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Chinese PLA General Hospital

Vyšetřovatelé

  • Ředitel studie: Yangbin Zhao, Ph.D., UTC Therapeutics Inc.

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Odhadovaný)

15. listopadu 2024

Primární dokončení (Odhadovaný)

15. listopadu 2027

Dokončení studie (Odhadovaný)

15. listopadu 2028

Termíny zápisu do studia

První předloženo

12. října 2024

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

12. října 2024

První zveřejněno (Aktuální)

15. října 2024

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

16. října 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

14. října 2024

Naposledy ověřeno

1. října 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • S2024-560-01

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NEROZHODNÝ

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Hepatocelulární karcinom (HCC)

Klinické studie na Buňky GPC3-CART

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Turkmenistan

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit