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Terapia cellulare CAR-T mirata a GPC3 in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato GPC3-positivo

14 ottobre 2024 aggiornato da: Han weidong, Chinese PLA General Hospital

Studio di fase I/II sulla terapia cellulare CAR-T mirata a GPC3 in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato GPC3-positivo trattato

In questo studio di Fase 1/2, monocentrico, a braccio singolo, prospettico, in aperto, la sicurezza e l'efficacia della terapia autologa con cellule T per il recettore dell'antigene chimerico (CAR) mirato a GPC3 sarà valutata in pazienti con tumore avanzato GPC3-positivo carcinoma epatocellulare.

La fase 1 comporterà l'arruolamento di sei pazienti idonei a ricevere un'infusione arteriosa epatica di cellule T GPC3-CAR a una dose fissa di 1×10^6 cellule/kg, con o senza un regime di condizionamento linfodepletivo standard (fludarabina e ciclofosfamide). Sulla base dei risultati verrà valutato se il regime di linfodeplezione della FC sia necessario. Successivamente altri sei pazienti saranno arruolati in un disegno di incremento della dose "3+3" per regolare la dose di cellule T GPC3-CAR per ottenere sicurezza ed efficacia ottimali. Verrà quindi stabilita la dose raccomandata per la Fase 2 (RP2D).

La fase 2 comporterà l’arruolamento di altri 10-20 pazienti idonei a ricevere la terapia con cellule T GPC3-CAR presso l’RP2D.

Panoramica dello studio

Stato

Non ancora reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Glypican-3 (GPC3) è un membro della famiglia dei glipicani, un gruppo di proteoglicani eparan solfato ancorati alla membrana cellulare tramite un collegamento glicosilfosfatidilinositolo (GPI). Strutturalmente, GPC3 è composto da una proteina centrale e catene di eparan solfato attaccate covalentemente. La proteina principale è costituita da un dominio N-terminale, una grande regione ricca di cisteina e una regione C-terminale che interagisce con la membrana cellulare. Funzionalmente, GPC3 è coinvolto nella regolazione della crescita, della differenziazione e dell'apoptosi cellulare attraverso interazioni con vari fattori di crescita, tra cui Wnt, Hedgehog e fattori di crescita dei fibroblasti (FGF). GPC3 svolge un ruolo fondamentale durante lo sviluppo embrionale ma è in gran parte assente nella maggior parte dei tessuti adulti. Tuttavia, la sua riespressione in alcuni tumori, in particolare nel carcinoma epatocellulare (HCC), lo rende un bersaglio attraente per l’intervento terapeutico.

GPC3 è altamente e specificatamente espresso nel carcinoma epatocellulare, una forma comune di cancro al fegato primario, mentre è espresso in minima parte nei normali tessuti epatici adulti. Questa espressione differenziale rende GPC3 un bersaglio attraente e specifico per la terapia del cancro. Nell'HCC, è stato dimostrato che GPC3 svolge un ruolo nel promuovere la crescita del tumore e l'angiogenesi, nel migliorare l'invasività del tumore e nel proteggere le cellule tumorali dall'apoptosi. A causa della sua sovraespressione nei tessuti tumorali dell’HCC, GPC3 è stato ampiamente riconosciuto come un potenziale biomarcatore per la diagnosi, la prognosi e le terapie mirate. La sua espressione selettiva nel tessuto canceroso con distribuzione limitata nei tessuti normali lo rende un candidato ideale per la terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR), che mira a colpire e distruggere specificamente le cellule tumorali riducendo al minimo gli effetti fuori bersaglio.

Diversi studi hanno esplorato l’uso di terapie con cellule CAR T mirate a GPC3 nel carcinoma epatocellulare. Questi primi studi clinici sono stati progettati per valutare la sicurezza e l’efficacia preliminare dei trattamenti con cellule T GPC3-CAR in pazienti con HCC GPC3-positivo in stadio avanzato. I risultati di questi studi hanno dimostrato che la terapia con cellule T GPC3-CAR è generalmente sicura, con effetti avversi gestibili e alcuni pazienti hanno mostrato risposte cliniche, come la regressione del tumore o la stabilizzazione della malattia. Tuttavia, nonostante questi risultati promettenti, l’efficacia complessiva della terapia con cellule T GPC3-CAR non ha raggiunto la soglia richiesta per l’applicazione clinica di routine. Le risposte sono state spesso transitorie e in molti pazienti si sono verificate ricadute a causa di sfide quali l’esaurimento delle cellule T, la persistenza limitata delle cellule T CAR e il microambiente tumorale immunosoppressivo (TME) associato all’HCC. Queste limitazioni hanno evidenziato la necessità di un’ulteriore ottimizzazione della progettazione delle cellule CAR T e delle strategie di somministrazione per migliorare l’efficienza delle terapie mirate a GPC3 nell’HCC.

Basandosi su questi studi precedenti, miriamo a condurre uno studio clinico prospettico, in aperto, di fase 1/2 per valutare la nostra terapia con cellule CAR T mirate a GPC3 recentemente ottimizzata in pazienti con HCC in stadio avanzato, GPC3-positivo. Il nostro approccio introduce due importanti innovazioni rispetto agli studi precedenti:

  1. Nuova strategia di progettazione delle cellule CAR T: oltre alla tradizionale struttura CAR comprendente un frammento variabile a catena singola (scFv) specifico per GPC3, un dominio costimolatorio (41BB/CD28) e un dominio di attivazione CD3ζ, abbiamo incorporato una nuova strategia immunitaria elementi attivatori del microambiente. Questi elementi sono progettati per migliorare l’attivazione e la proliferazione delle cellule CAR T reclutando e attivando contemporaneamente le cellule presentanti l’antigene (APC) e le cellule effettrici immunitarie astanti. Questa doppia strategia di attivazione mira a superare la TME immunosoppressiva e promuovere una risposta antitumorale più robusta e sostenuta.
  2. Nuova via di somministrazione: a differenza degli studi precedenti che utilizzavano principalmente la somministrazione endovenosa, abbiamo sviluppato un nuovo metodo per somministrare cellule T CAR direttamente nel sito del tumore. Questa strategia ha lo scopo di facilitare il contatto immediato e diretto tra le cellule T CAR e le cellule tumorali, consentendo un'infiltrazione tumorale e una modificazione della TME più efficienti. Alterando il panorama immunitario locale, miriamo a migliorare la persistenza e l’efficacia delle cellule CAR T riducendo al contempo la probabilità di fuga del tumore.

Sfruttando queste due strategie innovative, miriamo a ottenere risultati clinici migliori in termini sia di sicurezza che di efficacia. Ipotizziamo che l’inclusione di elementi attivanti il ​​microambiente immunitario migliorerà l’attivazione non solo delle cellule T CAR ma anche del sistema immunitario più ampio, creando un ambiente più ostile per le cellule tumorali. Inoltre, il rilascio diretto di cellule T CAR nel tumore può aumentare la loro concentrazione e attività locale, riducendo il carico tumorale in modo più efficace. Attraverso questo approccio ottimizzato, speriamo di fornire un’opzione terapeutica più potente e duratura per i pazienti con carcinoma epatocellulare GPC3-positivo, affrontando le limitazioni incontrate negli studi precedenti.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

30

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

  • Nome: Weidong Han, Ph.D.
  • Numero di telefono: +86-010-55499341
  • Email: hanwdrsw@sina.com

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Cina
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, Cina, 100853
        • Biotherapeutic Department of Chinese PLA General Hospital
        • Contatto:

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criteri di inclusione:

  • Età: da 18 a 70 anni (compresi); genere senza restrizioni.

Diagnosi di carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato, che soddisfa i seguenti requisiti:

  • Patologicamente confermato: diagnosi di HCC confermata dall'istopatologia. Stadiazione: classificato come cancro al fegato cinese (CNLC) stadio IIb-IIIb, sottoposto a trattamenti raccomandati dalle "Linee guida per la diagnosi e il trattamento del cancro al fegato primario (edizione 2024)" con progressione della malattia e nessun ulteriore trattamento raccomandato disponibile o intolleranza al trattamento raccomandato opzioni.
  • Lesione misurabile: almeno una lesione misurabile come definito dai criteri RECIST v1.1.
  • Disponibilità di campioni tumorali: disponibilità di campioni di tessuto tumorale o campioni ottenuti mediante biopsia tumorale per la quantificazione dell'espressione GPC3 e altre analisi correlate.
  • Positività GPC3: espressione positiva GPC3 confermata mediante immunoistochimica (IHC), dove la positività è definita come un punteggio immunoistochimico quantificato pari o superiore a "+".
  • Stato delle prestazioni ECOG: punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1.
  • Aspettativa di vita: tempo di sopravvivenza previsto ≥ 3 mesi.
  • Stato di cirrosi: classe Child-Pugh A o B per cirrosi epatica.
  • Funzione d'organo: deve soddisfare i seguenti requisiti di funzione d'organo:

Ematologia:

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (nessun supporto di fattori stimolanti le colonie di granulociti nei 7 giorni precedenti il ​​test).

Conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥ 0,5 × 10^9/L; emoglobina (HGB) ≥ 80 g/L (nessuna trasfusione di globuli rossi nei 7 giorni precedenti il ​​test).

Conta piastrinica (PLT) ≥ 75 × 10^9/L (nessun supporto trasfusionale nei 7 giorni precedenti il ​​test).

Funzione epatica:

Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 × limite superiore della norma (ULN).

Bilirubina totale (TBIL) ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert e bilirubina diretta ≤ 1,5 × ULN).

Funzione di coagulazione:

Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN. Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN (ad eccezione dei pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici).

Funzione renale: creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min.

Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% (confermata dall'ecocardiografia).

Funzione polmonare: saturazione di ossigeno al polso (SpO2) > 93% a riposo senza ossigeno supplementare.

  • Contraccezione: le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo e i partecipanti sia maschi che femmine con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo screening e il periodo di studio fino a un anno dopo l'ultima infusione cellulare.
  • Consenso informato: disponibilità a fornire il consenso informato scritto volontario e conformità al protocollo dello studio.

Criteri di esclusione:

  • Donne incinte o che allattano.
  • Quantificazione positiva dell'HCV RNA, anticorpi positivi contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da sifilide attiva.
  • Infezione cronica da HBV con livelli sierici di HBV-DNA ≥ 500 UI/mL.
  • Tossicità non ematologiche irrisolte (escluse alopecia e neuropatia sensoriale periferica) derivanti da trattamenti precedenti (chirurgia, chemioterapia, radioterapia, terapia mirata, immunoterapia) che non sono migliorate a ≤ Grado 1 secondo CTCAE.
  • Storia di trapianto allogenico di tessuto/organo (inclusi trapianti di midollo osseo, cellule staminali, fegato o rene), ad eccezione di quelli che non richiedono terapia immunosoppressiva (ad esempio, trapianti di cornea o di capelli).
  • Trattamento precedente mirato a GPC3.
  • Ricezione di un trattamento antitumorale per il cancro al fegato o qualsiasi altro intervento medico che potrebbe compromettere la funzione degli organi principali entro quattro settimane prima della firma del consenso informato.
  • Metastasi note del sistema nervoso centrale.

  • Presenza di malattia sistemica clinicamente significativa (ad esempio, gravi infezioni attive, significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica, renale o neurologica) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può compromettere la capacità del paziente di tollerare il trattamento in studio o aumentare il rischio di complicazioni. Incluso ma non limitato a:

    1. Infezione attiva grave non controllata.
    2. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Classe NYHA II-IV).
    3. Stenosi della valvola aortica grave clinicamente significativa o stenosi della valvola mitrale sintomatica.
    4. QTc > 450 msec all'ECG o QTc > 480 msec in pazienti con blocco di branca.
    5. Aritmie clinicamente significative non controllate entro sei mesi prima della firma del consenso informato.
    6. Sindrome coronarica acuta (ad esempio, angina instabile o infarto miocardico) entro sei mesi prima della firma del consenso informato.
    7. Ipertensione non controllata dai farmaci (pressione sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione diastolica ≥ 100 mmHg).
    8. Accidenti cerebrovascolari, inclusi attacco ischemico transitorio (TIA), infarto cerebrale, emorragia cerebrale o emorragia subaracnoidea entro sei mesi prima della firma del consenso informato.
    9. Malattia autoimmune grave attiva, cronica o ricorrente (entro un anno prima della firma del consenso informato) o cirrosi epatica/cancro al fegato causato da epatite autoimmune.
    10. Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria o secondaria, come l'immunodeficienza combinata grave (SCID).
    11. Rischio di perforazione o emorragia d'organo, come determinato dallo sperimentatore.
  • Storia di grave ipersensibilità sistemica ai farmaci/componenti studiati [ad es. fludarabina, ciclofosfamide, dimetilsolfossido (DMSO), destrano a basso peso molecolare, albumina sierica umana (HSA)].
  • Ricezione del vaccino vivo attenuato entro quattro settimane prima della firma del consenso informato.
  • Partecipazione ad un altro studio clinico entro quattro settimane prima della firma del consenso informato.
  • Storia di un'altra neoplasia maligna negli ultimi cinque anni, escluso il cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o il carcinoma in situ (ad esempio, mammella, stomaco, colon, vescica, cervice o melanoma).
  • Storia di disturbi neuropsichiatrici diagnosticati in base ai criteri ICD-11 o qualsiasi disturbo neuropsichiatrico ritenuto dallo sperimentatore tale da giustificare l'esclusione, inclusi ma non limitati a epilessia, schizofrenia, demenza o dipendenza da droghe/alcol.
  • Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il paziente non idoneo a questo studio clinico.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Terapia cellulare CAR-T GPC3
I pazienti arruolati riceveranno una singola infusione di cellule CAR-T GPC3 a una dose iniziale di 1×10^6 cellule/kg.
Biologico: Celle GPC3-CART

Fase 1: aumento della dose (3+3): Dose 1 (1 × 10^6 cellule/kg) con o senza regime FC, Dose 2 (3 × 10^6 cellule/kg), Dose 3 (6 × 10^6 cellule/kg).

Fase 2: Dose a RP2D.

Droga: Fludarabina fosfato iniettabile
Somministrato per via endovenosa alla dose di 20-30 mg/m²/giorno nei giorni -5, -4 e -3.
Droga: Ciclofosfamide per preparazioni iniettabili
Somministrato per via endovenosa alla dose di 300-500 mg/m²/giorno nei giorni -5, -4 e -3.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento
Lasso di tempo: Fino a 12 mesi dall’inizio della terapia con cellule CAR T mirate a GPC3.
Gli eventi avversi correlati al trattamento sono definiti come qualsiasi evento medico che si verifica dall’inizio della terapia con cellule CAR T mirate a GPC3. CRS o CRES saranno classificati in base ai criteri dell'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) e altri eventi avversi saranno classificati secondo CTCAE v5.0.
Fino a 12 mesi dall’inizio della terapia con cellule CAR T mirate a GPC3.
Incidenza delle tossicità dose-limitanti (DLT)
Lasso di tempo: Fino a 28 giorni dall’inizio della terapia con cellule CAR T mirate a GPC3.
Le tossicità dose-limitanti sono definite come eventi avversi correlati alla terapia con cellule CAR T mirate a GPC3 entro i primi 28 giorni che soddisfano i seguenti criteri: CRS o CRES di grado 3 o superiore e qualsiasi altro evento avverso di grado 4.
Fino a 28 giorni dall’inizio della terapia con cellule CAR T mirate a GPC3.

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero e numero di copie di cellule T CAR mirate a GPC3
Lasso di tempo: Fino a 3 anni dall’inizio della terapia con cellule CAR T mirate a GPC3.
Il numero e il numero di copie delle cellule T CAR mirate a GPC3 vengono valutati nel sangue periferico e nel tessuto tumorale.
Fino a 3 anni dall’inizio della terapia con cellule CAR T mirate a GPC3.
Tasso di risposta obiettiva (ORR)
Lasso di tempo: Fino a 3 anni dall’inizio della terapia con cellule CAR T mirate a GPC3.
Il tasso di risposta obiettiva include la risposta completa e la risposta parziale, come definito dagli sperimentatori secondo i criteri RECIST 1.1.
Fino a 3 anni dall’inizio della terapia con cellule CAR T mirate a GPC3.
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Lasso di tempo: Fino a 3 anni dall’inizio della terapia con cellule CAR T mirate a GPC3.
La sopravvivenza libera da progressione è definita come il tempo trascorso dall’inizio della terapia con cellule CAR T mirate a GPC3 alla progressione documentata della malattia o alla morte.
Fino a 3 anni dall’inizio della terapia con cellule CAR T mirate a GPC3.
Tempo di risposta (TTR)
Lasso di tempo: Fino a 3 anni dall’inizio della terapia con cellule CAR T mirate a GPC3.
Il TTR è definito come il tempo trascorso dall'inizio della terapia con cellule CAR T mirate a GPC3 alla prima CR o PR valutata dagli sperimentatori secondo i criteri RECIST 1.1.
Fino a 3 anni dall’inizio della terapia con cellule CAR T mirate a GPC3.
Durata della risposta (DOR)
Lasso di tempo: Fino a 3 anni dall’inizio della terapia con cellule CAR T mirate a GPC3.
La durata della risposta è definita come il tempo che intercorre tra la risposta obiettiva e la progressione documentata del tumore tra i rispondenti.
Fino a 3 anni dall’inizio della terapia con cellule CAR T mirate a GPC3.
Sopravvivenza complessiva (OS)
Lasso di tempo: Fino a 3 anni dall’inizio della terapia con cellule CAR T mirate a GPC3.
La sopravvivenza globale è definita come il tempo trascorso dall’inizio della terapia con cellule CAR T mirate a GPC3 alla progressione documentata della malattia o alla morte.
Fino a 3 anni dall’inizio della terapia con cellule CAR T mirate a GPC3.

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Chinese PLA General Hospital

Investigatori

  • Direttore dello studio: Yangbin Zhao, Ph.D., UTC Therapeutics Inc.

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Stimato)

15 novembre 2024

Completamento primario (Stimato)

15 novembre 2027

Completamento dello studio (Stimato)

15 novembre 2028

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

12 ottobre 2024

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

12 ottobre 2024

Primo Inserito (Effettivo)

15 ottobre 2024

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

16 ottobre 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

14 ottobre 2024

Ultimo verificato

1 ottobre 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • S2024-560-01

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

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INDECISO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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