Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

CAR-T-celleterapi målrettet mod GPC3 hos patienter med avanceret GPC3-positivt hepatocellulært karcinom

14. oktober 2024 opdateret af: Han weidong, Chinese PLA General Hospital

Fase I/II undersøgelse af CAR-T celleterapi målrettet mod GPC3 hos patienter med behandlet avanceret GPC3-positivt hepatocellulært karcinom

I dette enkelt-center, enkeltarmede, prospektive, åbne fase 1/2-studie vil sikkerheden og effektiviteten af ​​autolog GPC3-målrettet kimær antigenreceptor (CAR) T-cellebehandling blive evalueret hos patienter med GPC3-positiv fremskreden hepatocellulært karcinom.

Fase 1 vil involvere indskrivning af seks kvalificerede patienter til at modtage hepatisk arteriel infusion af GPC3-CAR T-celler i en fast dosis på 1×10^6 celler/kg, med eller uden et standard lymfodepleterende konditioneringsregime (fludarabin og cyclophosphamid). På baggrund af resultaterne vil det blive vurderet, om FC-lymfodepletionskuren er nødvendig. Efterfølgende vil yderligere seks patienter blive indskrevet i et "3+3" dosis-eskaleringsdesign for at justere dosis af GPC3-CAR T-celler for at opnå optimal sikkerhed og effektivitet. Den anbefalede fase 2-dosis (RP2D) vil derefter blive fastlagt.

Fase 2 vil involvere indskrivning af 10-20 yderligere kvalificerede patienter til at modtage GPC3-CAR T-celleterapi på RP2D.

Studieoversigt

Status

Ikke rekrutterer endnu

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Glypican-3 (GPC3) er et medlem af glypican-familien, en gruppe af heparansulfatproteoglycaner, der er forankret til cellemembranen via en glycosylphosphatidylinositol (GPI) kobling. Strukturelt er GPC3 sammensat af et kerneprotein og kovalent bundne heparansulfatkæder. Kerneproteinet består af et N-terminalt domæne, en stor cysteinrig region og en C-terminal region, der interagerer med cellemembranen. Funktionelt er GPC3 involveret i regulering af cellevækst, differentiering og apoptose gennem interaktioner med forskellige vækstfaktorer, herunder Wnt, Hedgehog og fibroblast vækstfaktorer (FGF'er). GPC3 spiller en kritisk rolle under embryonal udvikling, men er stort set fraværende i de fleste voksne væv. Dets genudtryk i visse kræftformer, især hepatocellulært karcinom (HCC), gør det imidlertid til et attraktivt mål for terapeutisk intervention.

GPC3 er stærkt og specifikt udtrykt i hepatocellulært karcinom, en almindelig form for primær levercancer, mens den udtrykkes minimalt i normalt voksent levervæv. Dette differentielle udtryk gør GPC3 til et tiltalende og specifikt mål for cancerterapi. I HCC har GPC3 vist sig at spille en rolle i at fremme tumorvækst og angiogenese, øge tumorinvasiviteten og beskytte cancerceller mod apoptose. På grund af dets overekspression i HCC-tumorvæv er GPC3 blevet bredt anerkendt som en potentiel biomarkør for diagnose, prognose og målrettede terapier. Dens selektive ekspression i kræftvæv med begrænset fordeling i normalt væv gør den til en ideel kandidat til kimær antigenreceptor (CAR) T-celleterapi, som sigter mod specifikt at målrette og ødelægge kræftceller og samtidig minimere effekter uden for målet.

Adskillige undersøgelser har undersøgt brugen af ​​GPC3-målrettede CAR T-celleterapier i hepatocellulært karcinom. Disse tidlige kliniske forsøg blev designet til at evaluere sikkerheden og den foreløbige effektivitet af GPC3-CAR T-cellebehandlinger hos patienter med GPC3-positiv HCC i fremskreden stadium. Resultaterne fra disse forsøg viste, at GPC3-CAR T-celleterapi generelt er sikker med håndterbare bivirkninger, og nogle patienter udviste kliniske responser, såsom tumorregression eller sygdomsstabilisering. På trods af disse lovende resultater opfyldte den overordnede effektivitet af GPC3-CAR T-celleterapi ikke den tærskel, der kræves for rutinemæssig klinisk anvendelse. Reaktionerne var ofte forbigående, og tilbagefald forekom hos mange patienter på grund af udfordringer såsom T-celleudmattelse, begrænset CAR T-cellepersistens og det immunsuppressive tumormikromiljø (TME) forbundet med HCC. Disse begrænsninger fremhævede behovet for yderligere optimering af CAR T-celledesign og administrationsstrategier for at forbedre effektiviteten af ​​GPC3-målrettede terapier i HCC.

Med udgangspunkt i disse tidligere studier sigter vi mod at udføre et prospektivt, åbent, fase 1/2 klinisk forsøg for at evaluere vores nyligt optimerede GPC3-målrettede CAR T-celleterapi hos patienter med GPC3-positiv HCC i fremskreden stadium. Vores tilgang introducerer to store innovationer sammenlignet med tidligere undersøgelser:

  1. Ny CAR T-celledesignstrategi: Ud over den traditionelle CAR-struktur, der omfatter et enkeltkædet variabelt fragment (scFv) specifikt for GPC3, et co-stimulerende domæne (41BB/CD28) og et CD3ζ-aktiveringsdomæne, har vi inkorporeret et nyt immunsystem mikromiljø-aktiverende elementer. Disse elementer er designet til at øge aktiveringen og proliferationen af ​​CAR T-celler, mens de samtidig rekrutterer og aktiverer antigen-præsenterende celler (APC'er) og bystander-immuneffektorceller. Denne dobbeltaktiveringsstrategi har til formål at overvinde den immunsuppressive TME og fremme en mere robust og vedvarende antitumorrespons.
  2. Ny administrationsvej: I modsætning til tidligere undersøgelser, der primært brugte intravenøs administration, har vi udviklet en ny metode til at levere CAR T-celler direkte ind i tumorstedet. Denne strategi er beregnet til at lette umiddelbar og direkte kontakt mellem CAR T-cellerne og tumorcellerne, hvilket muliggør mere effektiv tumorinfiltration og modifikation af TME. Ved at ændre det lokale immunlandskab, sigter vi mod at forbedre CAR T-cellernes vedholdenhed og effektivitet og samtidig reducere sandsynligheden for tumorudslip.

Ved at udnytte disse to innovative strategier sigter vi mod at opnå forbedrede kliniske resultater med hensyn til både sikkerhed og effektivitet. Vi antager, at inklusion af immunmikromiljøaktiverende elementer vil øge aktiveringen af ​​ikke kun CAR T-celler, men også det bredere immunsystem, hvilket skaber et mere fjendtligt miljø for tumorceller. Desuden kan direkte tumorlevering af CAR T-celler øge deres lokale koncentration og aktivitet, hvilket reducerer tumorbyrden mere effektivt. Gennem denne optimerede tilgang håber vi at give en mere potent og holdbar terapeutisk mulighed for patienter med GPC3-positivt hepatocellulært karcinom, der adresserer de begrænsninger, der er stødt på i tidligere forsøg.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

30

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Undersøgelse Kontakt Backup

Studiesteder

  • Kina
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, Kina, 100853
        • Biotherapeutic Department of Chinese PLA General Hospital
        • Kontakt:

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

  • Voksen
  • Ældre voksen

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Alder: 18 til 70 år (inklusive); køn ubegrænset.

Diagnose af avanceret hepatocellulært karcinom (HCC), der opfylder følgende krav:

  • Patologisk bekræftet: Diagnose af HCC bekræftet af histopatologi. Stadieinddeling: Klassificeret som China Liver Cancer (CNLC) stadium IIb-IIIb, efter at have gennemgået behandlinger anbefalet af "Primary Liver Cancer Diagnosis and Treatment Guidelines (2024 Edition)" med sygdomsprogression og enten ingen yderligere anbefalede behandlinger tilgængelige eller intolerance over for den anbefalede behandling muligheder.
  • Målbar læsion: Mindst én målbar læsion som defineret af RECIST v1.1-kriterier.
  • Tumorprøvetilgængelighed: Tilgængelighed af tumorvævsprøver eller prøver opnået ved tumorbiopsi til GPC3-ekspressionskvantificering og andre relaterede analyser.
  • GPC3-positivitet: Bekræftet positiv GPC3-ekspression ved immunhistokemi (IHC), hvor positivitet er defineret som en kvantificeret immunhistokemisk score på "+" eller derover.
  • ECOG Performance Status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0-1.
  • Forventet levetid: Forventet overlevelsestid på ≥ 3 måneder.
  • Cirrhosis Status: Child-Pugh klasse A eller B for levercirrhose.
  • Organfunktion: Skal opfylde følgende organfunktionskrav:

Hæmatologi:

Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (ingen understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor inden for 7 dage før testning).

Absolut lymfocyttal (ALC) ≥ 0,5 × 10^9/L; hæmoglobin (HGB) ≥ 80 g/L (ingen transfusion af røde blodlegemer inden for 7 dage før testning).

Blodpladetal (PLT) ≥ 75 × 10^9/L (ingen transfusionsstøtte inden for 7 dage før testning).

Leverfunktion:

Aspartataminotransferase (AST ) og alaninaminotransferase (ALT ) ≤ 3,0 × øvre normalgrænse (ULN).

Total bilirubin (TBIL) ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN for patienter med Gilberts syndrom og direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN).

Koagulationsfunktion:

International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN. Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN (undtagen for patienter, der får terapeutiske antikoagulantia).

Nyrefunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min.

Hjertefunktion: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % (bekræftet ved ekkokardiografi).

Lungefunktion: Puls iltmætning (SpO2) > 93 % i hvile uden supplerende ilt.

  • Prævention: Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest, og både mandlige og kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge effektiv prævention i hele screenings- og undersøgelsesperioden indtil et år efter den sidste cellulære infusion.
  • Informeret samtykke: Vilje til at give frivilligt skriftligt informeret samtykke og overholdelse af undersøgelsesprotokollen.

Ekskluderingskriterier:

  • Gravide eller ammende kvinder.
  • Positiv HCV RNA kvantificering, positive human immundefekt virus (HIV) antistoffer eller aktiv syfilis infektion.
  • Kronisk HBV-infektion med serum-HBV-DNA-niveauer ≥ 500 IE/ml.
  • Uafklarede ikke-hæmatologiske toksiciteter (eksklusive alopeci og perifer sensorisk neuropati) fra tidligere behandlinger (kirurgi, kemoterapi, strålebehandling, målrettet terapi, immunterapi), som ikke er forbedret til ≤ grad 1 ifølge CTCAE.
  • Anamnese med allogen vævs-/organtransplantation (inklusive knoglemarvs-, stamcelle-, lever- eller nyretransplantationer), undtagen dem, der ikke kræver immunsuppressiv behandling (f.eks. hornhinde- eller hårtransplantationer).
  • Tidligere behandling målrettet GPC3.
  • Modtagelse af antitumorbehandling for leverkræft eller enhver anden medicinsk indgriben, der kan forringe større organfunktion inden for fire uger før underskrivelse af informeret samtykke.
  • Kendt metastaser i centralnervesystemet.

  • Tilstedeværelse af klinisk signifikant systemisk sygdom (f.eks. alvorlige aktive - - infektioner, betydelig hjerte-, lunge-, lever-, nyre- eller neurologisk dysfunktion), som efter investigators mening kan svække patientens evne til at tolerere undersøgelsesbehandlingen eller øge risikoen for komplikationer. Herunder, men ikke begrænset til:

    1. Ukontrolleret alvorlig aktiv infektion.
    2. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (NYHA klasse II-IV).
    3. Klinisk signifikant alvorlig aortaklapstenose eller symptomatisk mitralklapstenose.
    4. QTc > 450 msek på EKG eller QTc > 480 msek hos patienter med bundle branch block.
    5. Ukontrollerede klinisk signifikante arytmier inden for seks måneder før underskrivelse af informeret samtykke.
    6. Akut koronarsyndrom (f.eks. ustabil angina eller myokardieinfarkt) inden for seks måneder før underskrivelse af informeret samtykke.
    7. Hypertension ikke kontrolleret af medicin (systolisk BP ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk BP ≥ 100 mmHg).
    8. Cerebrovaskulære ulykker, herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA), hjerneinfarkt, hjerneblødning eller subaraknoidal blødning inden for seks måneder før underskrivelse af informeret samtykke.
    9. Aktiv, kronisk eller tilbagevendende alvorlig autoimmun sygdom (inden for et år før underskrivelse af informeret samtykke), eller levercirrhose/leverkræft forårsaget af autoimmun hepatitis.
    10. Enhver form for primær eller sekundær immundefekt, såsom svær kombineret immundefekt (SCID).
    11. Risiko for organperforering eller blødning, som bestemt af investigator.
  • Anamnese med svær systemisk overfølsomhed over for undersøgelseslægemidler/komponenter [fx fludarabin, cyclophosphamid, dimethylsulfoxid (DMSO), lavmolekylær dextran, humant serumalbumin (HSA)].
  • Modtagelse af levende svækket vaccine inden for fire uger før underskrivelse af informeret samtykke.
  • Deltagelse i endnu et klinisk forsøg inden for fire uger før underskrivelse af informeret samtykke.
  • Anamnese med en anden malignitet inden for de seneste fem år, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ (f.eks. bryst, mave, tyktarm, blære, livmoderhals eller melanom).
  • Anamnese med neuropsykiatriske lidelser diagnosticeret efter ICD-11-kriterier eller enhver neuropsykiatrisk lidelse, som efterforskeren anser for at berettige udelukkelse, herunder, men ikke begrænset til, epilepsi, skizofreni, demens eller afhængighed af stoffer/alkohol.
  • Enhver anden tilstand, der efter investigators mening gør patienten uegnet til dette kliniske forsøg.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: GPC3 CAR-T celleterapi
Tilmeldte patienter vil modtage en enkelt infusion af GPC3 CAR-T-celler med en startdosis på 1×10^6 celler/kg.
Biologisk: GPC3-CART celler

Fase 1: Dosiseskalering (3+3): Dosis 1 (1 × 10^6 celler/kg) med eller uden FC-kur, Dosis 2 (3 × 10^6 celler/kg), Dosis 3 (6 × 10^6 celler/kg).

Fase 2: Dosis ved RP2D.

Medicin: Fludarabin-fosfat til injektion
Indgivet intravenøst ​​i en dosis på 20-30 mg/m²/dag på dag -5, -4 og -3.
Medicin: Cyclophosphamid til injektion
Indgivet intravenøst ​​i en dosis på 300-500 mg/m²/dag på dag -5, -4 og -3.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Forekomst af behandlingsrelaterede bivirkninger
Tidsramme: Op til 12 måneder siden påbegyndelse af GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Behandlingsrelaterede uønskede hændelser defineres som enhver medicinsk hændelse, der er opstået siden påbegyndelsen af ​​GPC3-målrettet CAR T-celleterapi. CRS eller CRES vil blive bedømt baseret på American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) kriterier, og andre bivirkninger vil blive bedømt i henhold til CTCAE v5.0.
Op til 12 måneder siden påbegyndelse af GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Forekomst af dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er)
Tidsramme: Op til 28 dage fra påbegyndelse af GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Dosisbegrænsende toksicitet er defineret som GPC3-målrettede CAR T-celleterapi-relaterede bivirkninger inden for de første 28 dage, der opfylder følgende kriterier: grad 3 eller højere CRS eller CRES, og alle andre grad 4 bivirkninger.
Op til 28 dage fra påbegyndelse af GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Antal og kopiantal af GPC3-målrettede CAR T-celler
Tidsramme: Op til 3 år fra påbegyndelse af GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Antallet og kopiantallet af GPC3-målrettede CAR T-celler evalueres i perifert blod og tumorvæv.
Op til 3 år fra påbegyndelse af GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Objektiv svarprocent (ORR)
Tidsramme: Op til 3 år fra påbegyndelse af GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Objektiv responsrate inkluderer fuldstændig respons og delvis respons, som defineret af efterforskere i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
Op til 3 år fra påbegyndelse af GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Progressionsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Op til 3 år fra påbegyndelse af GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Progressionsfri overlevelse er defineret som tiden fra initiering af GPC3-målrettet CAR T-celleterapi til dokumenteret sygdomsprogression eller død.
Op til 3 år fra påbegyndelse af GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Tid til svar (TTR)
Tidsramme: Op til 3 år fra påbegyndelse af GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
TTR er defineret som tiden fra påbegyndelse af GPC3-målrettet CAR T-celleterapi til først vurderet CR eller PR af efterforskere i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
Op til 3 år fra påbegyndelse af GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Varighed af svar (DOR)
Tidsramme: Op til 3 år fra påbegyndelse af GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Varighed af respons er defineret som tiden fra objektiv respons til dokumenteret tumorprogression blandt respondere.
Op til 3 år fra påbegyndelse af GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Samlet overlevelse (OS)
Tidsramme: Op til 3 år fra påbegyndelse af GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Samlet overlevelse er defineret som tiden fra initiering af GPC3-målrettet CAR T-celleterapi til dokumenteret sygdomsprogression eller død.
Op til 3 år fra påbegyndelse af GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Chinese PLA General Hospital

Efterforskere

  • Studieleder: Yangbin Zhao, Ph.D., UTC Therapeutics Inc.

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Anslået)

15. november 2024

Primær færdiggørelse (Anslået)

15. november 2027

Studieafslutning (Anslået)

15. november 2028

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

12. oktober 2024

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

12. oktober 2024

Først opslået (Faktiske)

15. oktober 2024

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

16. oktober 2024

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

14. oktober 2024

Sidst verificeret

1. oktober 2024

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • S2024-560-01

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

UBESLUTET

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Hepatocellulært karcinom (HCC)

Kliniske forsøg med GPC3-CART celler

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Burundi

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner