Terapia celular CAR-T direcionada a GPC3 em pacientes com carcinoma hepatocelular positivo para GPC3 avançado

Critérios de inclusão:

• Idade: 18 a 70 anos (inclusive); gênero irrestrito.

Diagnóstico de Carcinoma Hepatocelular (CHC) avançado, atendendo aos seguintes requisitos:

• Confirmado Patologicamente: Diagnóstico de CHC confirmado por histopatologia. Estadiamento: Classificado como câncer de fígado da China (CNLC) estágio IIb-IIIb, tendo sido submetido a tratamentos recomendados pelas "Diretrizes de diagnóstico e tratamento de câncer de fígado primário (edição de 2024)" com progressão da doença e nenhum tratamento recomendado disponível ou intolerância ao tratamento recomendado opções.
• Lesão Mensurável: Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelos critérios RECIST v1.1.
• Disponibilidade de amostra tumoral: Disponibilidade de amostras de tecido tumoral ou amostras obtidas por biópsia tumoral para quantificação da expressão de GPC3 e outras análises relacionadas.
• Positividade de GPC3: Expressão positiva de GPC3 confirmada por imuno-histoquímica (IHC), onde a positividade é definida como uma pontuação imuno-histoquímica quantificada de "+" ou superior.
• Status de desempenho do ECOG: pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
• Expectativa de vida: Tempo de sobrevivência esperado de ≥ 3 meses.
• Status de cirrose: Child-Pugh classe A ou B para cirrose hepática.
• Função do órgão: Deve atender aos seguintes requisitos de função do órgão:

Hematologia:

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (sem suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos nos 7 dias anteriores ao teste).

Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥ 0,5 × 10^9/L; hemoglobina (HGB) ≥ 80 g/L (sem transfusão de glóbulos vermelhos nos 7 dias anteriores ao teste).

Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10^9/L (sem suporte transfusional nos 7 dias anteriores ao teste).

Função hepática:

Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × limite superior do normal (ULN).

Bilirrubina total (TBIL) ≤ 2,0 × LSN (≤ 3,0 × LSN para pacientes com síndrome de Gilbert e bilirrubina direta ≤ 1,5 × LSN).

Função de coagulação:

Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN. Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN (exceto para pacientes recebendo anticoagulantes terapêuticos).

Função Renal: Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min.

Função Cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% (confirmada por ecocardiografia).

Função Pulmonar: Saturação de oxigênio de pulso (SpO2) > 93% em repouso sem oxigênio suplementar.

• Contracepção: Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo, e ambos os participantes do sexo masculino e feminino com potencial reprodutivo devem concordar em usar contracepção eficaz durante todo o período de triagem e estudo até um ano após a última infusão celular.
• Consentimento Livre e Esclarecido: Disponibilidade para fornecer consentimento informado voluntário por escrito e conformidade com o protocolo do estudo.

Critérios de exclusão:

• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Quantificação positiva de RNA de HCV, anticorpos positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa de sífilis.
• Infecção crônica por HBV com níveis séricos de HBV-DNA ≥ 500 UI/mL.
• Toxicidades não hematológicas não resolvidas (excluindo alopecia e neuropatia sensorial periférica) de tratamentos anteriores (cirurgia, quimioterapia, radioterapia, terapia direcionada, imunoterapia) que não melhoraram para ≤ Grau 1 de acordo com CTCAE.
• História de transplante alogênico de tecido/órgão (incluindo transplantes de medula óssea, células-tronco, fígado ou rim), exceto aqueles que não requerem terapia imunossupressora (por exemplo, transplantes de córnea ou cabelo).
• Tratamento prévio direcionado ao GPC3.
• Recebimento de tratamento antitumoral para câncer de fígado ou qualquer outra intervenção médica que possa prejudicar a função de órgãos importantes dentro de quatro semanas antes de assinar o consentimento informado.
• Metástase conhecida no sistema nervoso central.

• Presença de doença sistêmica clinicamente significativa (por exemplo, infecções ativas graves, disfunção cardíaca, pulmonar, hepática, renal ou neurológica significativa) que, na opinião do investigador, pode prejudicar a capacidade do paciente de tolerar o tratamento do estudo ou aumentar o risco de complicações. Incluindo, mas não limitado a:

  1. Infecção ativa grave não controlada.
  2. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe II-IV da NYHA).
  3. Estenose valvar aórtica grave clinicamente significativa ou estenose valvar mitral sintomática.
  4. QTc > 450 mseg no ECG, ou QTc > 480 mseg em pacientes com bloqueio de ramo.
  5. Arritmias clinicamente significativas não controladas dentro de seis meses antes da assinatura do consentimento informado.
  6. Síndrome coronariana aguda (por exemplo, angina instável ou infarto do miocárdio) dentro de seis meses antes da assinatura do consentimento informado.
  7. Hipertensão não controlada com medicação (PA sistólica ≥ 160 mmHg e/ou PA diastólica ≥ 100 mmHg).
  8. Acidentes cerebrovasculares, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), infarto cerebral, hemorragia cerebral ou hemorragia subaracnóidea dentro de seis meses antes da assinatura do consentimento informado.
  9. Doença autoimune grave ativa, crônica ou recorrente (dentro de um ano antes da assinatura do consentimento informado) ou cirrose hepática/câncer de fígado causado por hepatite autoimune.
  10. Qualquer forma de imunodeficiência primária ou secundária, como imunodeficiência combinada grave (SCID).
  11. Risco de perfuração ou hemorragia de órgão, conforme determinado pelo investigador.
• História de hipersensibilidade sistêmica grave aos medicamentos/componentes do estudo [por exemplo, fludarabina, ciclofosfamida, dimetilsulfóxido (DMSO), dextrano de baixo peso molecular, albumina sérica humana (HSA)].
• Recebimento da vacina viva atenuada dentro de quatro semanas antes da assinatura do consentimento informado.
• Participação em outro ensaio clínico dentro de quatro semanas antes da assinatura do consentimento informado.
• História de outra doença maligna nos últimos cinco anos, excluindo câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou carcinoma in situ (por exemplo, mama, estômago, cólon, bexiga, colo do útero ou melanoma).
• História de transtornos neuropsiquiátricos diagnosticados pelos critérios da CID-11, ou qualquer transtorno neuropsiquiátrico considerado pelo investigador como justificativo de exclusão, incluindo, mas não limitado a, epilepsia, esquizofrenia, demência ou dependência de drogas/álcool.
• Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para este ensaio clínico.