Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

CAR-T-celtherapie gericht op GPC3 bij patiënten met geavanceerd GPC3-positief hepatocellulair carcinoom

14 oktober 2024 bijgewerkt door: Han weidong, Chinese PLA General Hospital

Fase I/II-studie van CAR-T-celtherapie gericht op GPC3 bij patiënten met behandeld gevorderd GPC3-positief hepatocellulair carcinoom

In deze single-center, single-arm, prospectieve, open-label Fase 1/2 studie zullen de veiligheid en werkzaamheid van autologe GPC3-gerichte chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie worden geëvalueerd bij patiënten met GPC3-positieve gevorderde hepatocellulair carcinoom.

Fase 1 omvat de rekrutering van zes in aanmerking komende patiënten die een hepatische arteriële infusie van GPC3-CAR T-cellen zullen ontvangen in een vaste dosis van 1×10^6 cellen/kg, met of zonder een standaard conditioneringsregime voor lymfodepletie (fludarabine en cyclofosfamide). Op basis van de resultaten zal worden beoordeeld of het FC-lymfodepletieregime noodzakelijk is. Vervolgens zullen nog eens zes patiënten worden geïncludeerd in een "3+3" dosisescalatieontwerp om de dosis GPC3-CAR T-cellen aan te passen om optimale veiligheid en werkzaamheid te bereiken. Vervolgens wordt de aanbevolen Fase 2-dosis (RP2D) vastgesteld.

Fase 2 omvat de inschrijving van 10-20 extra in aanmerking komende patiënten voor het ontvangen van GPC3-CAR T-celtherapie op de RP2D.

Studie Overzicht

Toestand

Nog niet aan het werven

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Glypican-3 (GPC3) is een lid van de glypican-familie, een groep heparansulfaatproteoglycanen die via een glycosylfosfatidylinositol (GPI)-koppeling aan het celmembraan zijn verankerd. Structureel bestaat GPC3 uit een kerneiwit en covalent gebonden heparansulfaatketens. Het kerneiwit bestaat uit een N-terminaal domein, een groot cysteïnerijk gebied en een C-terminaal gebied dat interageert met het celmembraan. Functioneel is GPC3 betrokken bij het reguleren van celgroei, differentiatie en apoptose door interacties met verschillende groeifactoren, waaronder Wnt, Hedgehog en fibroblastgroeifactoren (FGF's). GPC3 speelt een cruciale rol tijdens de embryonale ontwikkeling, maar is grotendeels afwezig in de meeste volwassen weefsels. De heruitdrukking ervan bij bepaalde vormen van kanker, met name hepatocellulair carcinoom (HCC), maakt het echter een aantrekkelijk doelwit voor therapeutische interventie.

GPC3 komt in hoge mate en specifiek tot expressie in hepatocellulair carcinoom, een veel voorkomende vorm van primaire leverkanker, terwijl het minimaal tot expressie komt in normaal volwassen leverweefsel. Deze differentiële expressie maakt GPC3 een aantrekkelijk en specifiek doelwit voor kankertherapie. Bij HCC is aangetoond dat GPC3 een rol speelt bij het bevorderen van tumorgroei en angiogenese, het vergroten van de invasiviteit van tumoren en het beschermen van kankercellen tegen apoptose. Vanwege de overexpressie ervan in HCC-tumorweefsels wordt GPC3 algemeen erkend als een potentiële biomarker voor diagnose, prognose en gerichte therapieën. De selectieve expressie ervan in kankerweefsel met beperkte verspreiding in normale weefsels maakt het een ideale kandidaat voor chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie, die tot doel heeft kankercellen specifiek te targeten en te vernietigen, terwijl off-target-effecten worden geminimaliseerd.

Verschillende onderzoeken hebben het gebruik van op GPC3 gerichte CAR T-celtherapieën bij hepatocellulair carcinoom onderzocht. Deze vroege klinische onderzoeken waren bedoeld om de veiligheid en voorlopige werkzaamheid van GPC3-CAR T-celbehandelingen te evalueren bij patiënten met GPC3-positieve HCC in een gevorderd stadium. De resultaten van deze onderzoeken toonden aan dat GPC3-CART T-celtherapie over het algemeen veilig is, met beheersbare bijwerkingen, en dat sommige patiënten klinische reacties vertoonden, zoals tumorregressie of ziektestabilisatie. Ondanks deze veelbelovende resultaten voldeed de algehele werkzaamheid van GPC3-CAR T-celtherapie echter niet aan de drempel die vereist is voor routinematige klinische toepassing. De reacties waren vaak van voorbijgaande aard en bij veel patiënten trad een terugval op als gevolg van uitdagingen zoals uitputting van T-cellen, beperkte persistentie van CAR-T-cellen en de immunosuppressieve tumormicro-omgeving (TME) geassocieerd met HCC. Deze beperkingen benadrukten de noodzaak van verdere optimalisatie van het CAR T-celontwerp en de toedieningsstrategieën om de efficiëntie van op GPC3 gerichte therapieën bij HCC te verbeteren.

Voortbouwend op de basis van deze eerdere onderzoeken willen we een prospectief, open-label, fase 1/2 klinisch onderzoek uitvoeren om onze nieuw geoptimaliseerde, op GPC3 gerichte CAR T-celtherapie te evalueren bij patiënten met GPC3-positieve HCC in een gevorderd stadium. Onze aanpak introduceert twee belangrijke innovaties vergeleken met eerdere onderzoeken:

  1. Nieuwe CAR T-celontwerpstrategie: Naast de traditionele CAR-structuur bestaande uit een variabel fragment met enkele keten (scFv) specifiek voor GPC3, een co-stimulerend domein (41BB/CD28) en een CD3ζ-activeringsdomein, hebben we nieuwe immuuncellen geïncorporeerd. micro-omgeving-activerende elementen. Deze elementen zijn ontworpen om de activering en proliferatie van CAR T-cellen te verbeteren en tegelijkertijd antigeenpresenterende cellen (APC's) en immuuneffectorcellen van omstanders te rekruteren en te activeren. Deze dubbele activeringsstrategie heeft tot doel de immunosuppressieve TME te overwinnen en een robuustere en duurzamere antitumorrespons te bevorderen.
  2. Nieuwe toedieningsroute: In tegenstelling tot eerdere onderzoeken waarbij voornamelijk gebruik werd gemaakt van intraveneuze toediening, hebben we een nieuwe methode ontwikkeld om CAR T-cellen rechtstreeks op de tumorplaats af te leveren. Deze strategie is bedoeld om onmiddellijk en direct contact tussen de CAR T-cellen en de tumorcellen te vergemakkelijken, waardoor een efficiëntere tumorinfiltratie en modificatie van de TME mogelijk wordt. Door het lokale immuunlandschap te veranderen, streven we ernaar de persistentie en werkzaamheid van CAR T-cellen te verbeteren en tegelijkertijd de kans op tumorontsnapping te verkleinen.

Door gebruik te maken van deze twee innovatieve strategieën streven we ernaar betere klinische resultaten te bereiken in termen van zowel veiligheid als werkzaamheid. We veronderstellen dat de opname van immuunmicro-omgevingsactiverende elementen de activering van niet alleen CAR T-cellen maar ook van het bredere immuunsysteem zal versterken, waardoor een vijandiger omgeving voor tumorcellen ontstaat. Bovendien kan directe tumorafgifte van CAR T-cellen hun lokale concentratie en activiteit verhogen, waardoor de tumorlast effectiever wordt verminderd. Door deze geoptimaliseerde aanpak hopen we een krachtigere en duurzamere therapeutische optie te bieden voor patiënten met GPC3-positief hepatocellulair carcinoom, waarbij de beperkingen worden aangepakt die we in eerdere onderzoeken tegenkwamen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

30

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

  • Naam: Weidong Han, Ph.D.
  • Telefoonnummer: +86-010-55499341
  • E-mail: hanwdrsw@sina.com

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • China
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, China, 100853
        • Biotherapeutic Department of Chinese PLA General Hospital
        • Contact:

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Leeftijd: 18 tot 70 jaar (inclusief); geslacht onbeperkt.

Diagnose van gevorderd hepatocellulair carcinoom (HCC), dat aan de volgende vereisten voldoet:

  • Pathologisch bevestigd: diagnose van HCC bevestigd door histopathologie. Stadiëring: Geclassificeerd als China Liver Cancer (CNLC) stadium IIb-IIIb, nadat behandelingen zijn ondergaan die worden aanbevolen door de "Primary Liver Cancer Diagnosis and Treatment Guidelines (editie 2024)" met ziekteprogressie en ofwel geen verdere aanbevolen behandelingen beschikbaar of intolerantie voor de aanbevolen behandeling opties.
  • Meetbare laesie: Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door de RECIST v1.1-criteria.
  • Beschikbaarheid van tumormonsters: Beschikbaarheid van tumorweefselmonsters of monsters verkregen door tumorbiopsie voor kwantificering van GPC3-expressie en andere gerelateerde analyses.
  • GPC3-positiviteit: Bevestigde positieve GPC3-expressie door immunohistochemie (IHC), waarbij positiviteit wordt gedefinieerd als een gekwantificeerde immunohistochemische score van "+" of hoger.
  • ECOG-prestatiestatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score van 0-1.
  • Levensverwachting: verwachte overlevingstijd van ≥ 3 maanden.
  • Cirrosestatus: Child-Pugh-klasse A of B voor levercirrose.
  • Orgaanfunctie: Moet voldoen aan de volgende orgaanfunctie-eisen:

Hematologie:

Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l (geen ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor binnen 7 dagen voorafgaand aan de test).

Absoluut aantal lymfocyten (ALC) ≥ 0,5 × 10^9/l; hemoglobine (HGB) ≥ 80 g/l (geen transfusie van rode bloedcellen binnen 7 dagen vóór de test).

Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 75 × 10^9/l (geen transfusieondersteuning binnen 7 dagen voorafgaand aan de test).

Leverfunctie:

Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × bovengrens van normaal (ULN).

Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 2,0 x ULN (≤ 3,0 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert en direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN).

Stollingsfunctie:

Internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 x ULN (behalve voor patiënten die therapeutische anticoagulantia krijgen).

Nierfunctie: serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 60 ml/min.

Hartfunctie: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% (bevestigd door echocardiografie).

Longfunctie: Pulszuurstofsaturatie (SpO2) > 93% in rust zonder aanvullende zuurstof.

  • Anticonceptie: Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan, en zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers met reproductieve potentie moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de screening- en onderzoeksperiode tot één jaar na de laatste cellulaire infusie.
  • Geïnformeerde toestemming: Bereidheid om vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en naleving van het onderzoeksprotocol.

Uitsluitingscriteria:

  • Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
  • Positieve HCV-RNA-kwantificering, positieve antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve syfilisinfectie.
  • Chronische HBV-infectie met serum-HBV-DNA-waarden ≥ 500 IE/ml.
  • Onopgeloste niet-hematologische toxiciteiten (met uitzondering van alopecia en perifere sensorische neuropathie) als gevolg van eerdere behandelingen (chirurgie, chemotherapie, radiotherapie, gerichte therapie, immuuntherapie) die niet zijn verbeterd tot ≤ graad 1 volgens CTCAE.
  • Voorgeschiedenis van allogene weefsel-/orgaantransplantaties (inclusief beenmerg-, stamcel-, lever- of niertransplantaties), behalve die waarvoor geen immunosuppressieve therapie nodig is (bijvoorbeeld hoornvlies- of haartransplantaties).
  • Eerdere behandeling gericht op GPC3.
  • Ontvangst van een antitumorbehandeling voor leverkanker of een andere medische interventie die de functie van belangrijke organen kan aantasten, binnen vier weken vóór het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming.
  • Bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel.

  • Aanwezigheid van een klinisch significante systemische ziekte (bijv. ernstige actieve - - infecties, significante hart-, long-, lever-, nier- of neurologische disfunctie) die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om de onderzoeksbehandeling te verdragen kan aantasten of het risico op complicaties. Inclusief maar niet beperkt tot:

    1. Ongecontroleerde ernstige actieve infectie.
    2. Symptomatisch congestief hartfalen (NYHA-klasse II-IV).
    3. Klinisch significante ernstige aortaklepstenose of symptomatische mitralisklepstenose.
    4. QTc > 450 msec op ECG, of QTc > 480 msec bij patiënten met bundeltakblok.
    5. Ongecontroleerde klinisch significante aritmieën binnen zes maanden vóór ondertekening van geïnformeerde toestemming.
    6. Acuut coronair syndroom (bijvoorbeeld instabiele angina pectoris of hartinfarct) binnen zes maanden vóór ondertekening van geïnformeerde toestemming.
    7. Hypertensie die niet onder controle is door medicatie (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg).
    8. Cerebrovasculaire accidenten, waaronder transiënte ischemische aanval (TIA), herseninfarct, hersenbloeding of subarachnoïdale bloeding binnen zes maanden vóór ondertekening van geïnformeerde toestemming.
    9. Actieve, chronische of recidiverende ernstige auto-immuunziekte (binnen één jaar vóór ondertekening van de geïnformeerde toestemming) of levercirrose/leverkanker veroorzaakt door auto-immuunhepatitis.
    10. Elke vorm van primaire of secundaire immuundeficiëntie, zoals ernstige gecombineerde immuundeficiëntie (SCID).
    11. Risico op orgaanperforatie of bloeding, zoals bepaald door de onderzoeker.
  • Voorgeschiedenis van ernstige systemische overgevoeligheid voor onderzoeksgeneesmiddelen/componenten [bijv. fludarabine, cyclofosfamide, dimethylsulfoxide (DMSO), dextraan met laag molecuulgewicht, menselijk serumalbumine (HSA)].
  • Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen vier weken vóór ondertekening van geïnformeerde toestemming.
  • Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen vier weken vóór ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
  • Voorgeschiedenis van een andere maligniteit in de afgelopen vijf jaar, met uitzondering van adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of carcinoom in situ (bijvoorbeeld borst-, maag-, colon-, blaas-, baarmoederhals- of melanoom).
  • Geschiedenis van neuropsychiatrische stoornissen gediagnosticeerd volgens de ICD-11-criteria, of enige neuropsychiatrische stoornis die volgens de onderzoeker uitsluiting rechtvaardigt, inclusief maar niet beperkt tot epilepsie, schizofrenie, dementie of verslaving aan drugs/alcohol.
  • Elke andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maakt voor deze klinische proef.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: GPC3 CAR-T-celtherapie
Ingeschreven patiënten ontvangen een enkele infusie van GPC3 CAR-T-cellen met een startdosis van 1×10^6 cellen/kg.
Biologisch: GPC3-CART-cellen

Fase 1: Dosisescalatie (3+3): Dosis 1 (1 × 10^6 cellen/kg) met of zonder FC-regime, Dosis 2 (3 × 10^6 cellen/kg), Dosis 3 (6 × 10^6 cellen/kg).

Fase 2: dosis bij RP2D.

Geneesmiddel: Fludarabinefosfaat voor injectie
Intraveneus toegediend in een dosis van 20-30 mg/m²/dag op dag -5, -4 en -3.
Geneesmiddel: Cyclofosfamide voor injectie
Intraveneus toegediend in een dosis van 300-500 mg/m²/dag op dagen -5, -4 en -3.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Incidentie van behandelingsgerelateerde bijwerkingen
Tijdsspanne: Tot 12 maanden sinds de start van de op GPC3 gerichte CAR T-celtherapie.
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen worden gedefinieerd als alle medische voorvallen die zich voordoen sinds de start van de op GPC3 gerichte CAR T-celtherapie. CRS of CRES wordt beoordeeld op basis van de criteria van de American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT), en andere bijwerkingen worden beoordeeld op basis van CTCAE v5.0.
Tot 12 maanden sinds de start van de op GPC3 gerichte CAR T-celtherapie.
Incidentie van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's)
Tijdsspanne: Tot 28 dagen vanaf de start van de op GPC3 gerichte CAR T-celtherapie.
Dosisbeperkende toxiciteiten worden gedefinieerd als op GPC3 gerichte CAR T-celtherapie-gerelateerde bijwerkingen binnen de eerste 28 dagen die aan de volgende criteria voldoen: graad 3 of hoger CRS of CRES, en alle andere graad 4 bijwerkingen.
Tot 28 dagen vanaf de start van de op GPC3 gerichte CAR T-celtherapie.

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal en kopienummer van op GPC3 gerichte CAR T-cellen
Tijdsspanne: Tot 3 jaar vanaf de start van de op GPC3 gerichte CAR T-celtherapie.
Het aantal en het aantal kopieën van op GPC3 gerichte CAR T-cellen worden geëvalueerd in perifeer bloed en tumorweefsel.
Tot 3 jaar vanaf de start van de op GPC3 gerichte CAR T-celtherapie.
Objectief responspercentage (ORR)
Tijdsspanne: Tot 3 jaar vanaf de start van de op GPC3 gerichte CAR T-celtherapie.
Het objectieve responspercentage omvat de volledige respons en de gedeeltelijke respons, zoals gedefinieerd door onderzoekers volgens de RECIST 1.1-criteria.
Tot 3 jaar vanaf de start van de op GPC3 gerichte CAR T-celtherapie.
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Tot 3 jaar vanaf de start van de op GPC3 gerichte CAR T-celtherapie.
Progressievrije overleving wordt gedefinieerd als de tijd vanaf het starten van GPC3-gerichte CAR T-celtherapie tot gedocumenteerde ziekteprogressie of overlijden.
Tot 3 jaar vanaf de start van de op GPC3 gerichte CAR T-celtherapie.
Tijd tot reactie (TTR)
Tijdsspanne: Tot 3 jaar vanaf de start van de op GPC3 gerichte CAR T-celtherapie.
TTR wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de start van op GPC3 gerichte CAR T-celtherapie tot de eerste beoordeling van CR of PR door onderzoekers volgens de RECIST 1.1-criteria.
Tot 3 jaar vanaf de start van de op GPC3 gerichte CAR T-celtherapie.
Duur van de respons (DOR)
Tijdsspanne: Tot 3 jaar vanaf de start van de op GPC3 gerichte CAR T-celtherapie.
De duur van de respons wordt gedefinieerd als de tijd vanaf objectieve respons tot gedocumenteerde tumorprogressie onder responders.
Tot 3 jaar vanaf de start van de op GPC3 gerichte CAR T-celtherapie.
Algemene overleving (OS)
Tijdsspanne: Tot 3 jaar vanaf de start van de op GPC3 gerichte CAR T-celtherapie.
De totale overleving wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de start van de op GPC3 gerichte CAR T-celtherapie tot aan de gedocumenteerde ziekteprogressie of overlijden.
Tot 3 jaar vanaf de start van de op GPC3 gerichte CAR T-celtherapie.

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Chinese PLA General Hospital

Onderzoekers

  • Studie directeur: Yangbin Zhao, Ph.D., UTC Therapeutics Inc.

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Geschat)

15 november 2024

Primaire voltooiing (Geschat)

15 november 2027

Studie voltooiing (Geschat)

15 november 2028

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

12 oktober 2024

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

12 oktober 2024

Eerst geplaatst (Werkelijk)

15 oktober 2024

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

16 oktober 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

14 oktober 2024

Laatst geverifieerd

1 oktober 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • S2024-560-01

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

ONBESLIST

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren