Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

CAR-T-celleterapi rettet mot GPC3 hos pasienter med avansert GPC3-positivt hepatocellulært karsinom

14. oktober 2024 oppdatert av: Han weidong, Chinese PLA General Hospital

Fase I/II-studie av CAR-T-celleterapi rettet mot GPC3 hos pasienter med behandlet avansert GPC3-positivt hepatocellulært karsinom

I denne enkeltsenter, enarmede, prospektive, åpne fase 1/2-studien vil sikkerheten og effekten av autolog GPC3-målrettet kimær antigenreseptor (CAR) T-cellebehandling bli evaluert hos pasienter med GPC3-positiv avansert hepatocellulært karsinom.

Fase 1 vil innebære innrullering av seks kvalifiserte pasienter til å motta hepatisk arteriell infusjon av GPC3-CAR T-celler i en fast dose på 1×10^6 celler/kg, med eller uten et standard lymfodepletende kondisjoneringsregime (fludarabin og cyklofosfamid). Basert på resultatene vil det vurderes om FC-lymfodeplesjonsregimet er nødvendig. Deretter vil ytterligere seks pasienter bli registrert i et "3+3" dose-eskaleringsdesign for å justere dosen av GPC3-CAR T-celler for å oppnå optimal sikkerhet og effekt. Den anbefalte fase 2-dosen (RP2D) vil da bli etablert.

Fase 2 vil involvere innrullering av 10-20 ekstra kvalifiserte pasienter for å motta GPC3-CAR T-celleterapi ved RP2D.

Studieoversikt

Status

Har ikke rekruttert ennå

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Glypican-3 (GPC3) er et medlem av glypican-familien, en gruppe heparansulfatproteoglykaner som er forankret til cellemembranen via en glykosylfosfatidylinositol (GPI) kobling. Strukturelt er GPC3 sammensatt av et kjerneprotein og kovalent festede heparansulfatkjeder. Kjerneproteinet består av et N-terminalt domene, en stor cysteinrik region og en C-terminal region som interagerer med cellemembranen. Funksjonelt er GPC3 involvert i å regulere cellevekst, differensiering og apoptose gjennom interaksjoner med forskjellige vekstfaktorer, inkludert Wnt, Hedgehog og fibroblastvekstfaktorer (FGF). GPC3 spiller en kritisk rolle under embryonal utvikling, men er stort sett fraværende i de fleste voksne vev. Imidlertid gjør dets gjenuttrykk i visse kreftformer, spesielt hepatocellulært karsinom (HCC), det til et attraktivt mål for terapeutisk intervensjon.

GPC3 er sterkt og spesifikt uttrykt i hepatocellulært karsinom, en vanlig form for primær leverkreft, mens det er minimalt uttrykt i normalt voksent levervev. Dette differensielle uttrykket gjør GPC3 til et tiltalende og spesifikt mål for kreftbehandling. I HCC har GPC3 vist seg å spille en rolle i å fremme tumorvekst og angiogenese, øke tumorinvasiviteten og beskytte kreftceller mot apoptose. På grunn av dets overuttrykk i HCC-svulstvev, har GPC3 blitt anerkjent som en potensiell biomarkør for diagnose, prognose og målrettede terapier. Det selektive uttrykket i kreftvev med begrenset distribusjon i normalt vev gjør det til en ideell kandidat for kimær antigenreseptor (CAR) T-celleterapi, som har som mål å spesifikt målrette og ødelegge kreftceller samtidig som effekter utenfor målet minimeres.

Flere studier har undersøkt bruken av GPC3-målrettede CAR T-celleterapier ved hepatocellulært karsinom. Disse tidlige kliniske studiene ble designet for å evaluere sikkerheten og den foreløpige effekten av GPC3-CAR T-cellebehandlinger hos pasienter med GPC3-positiv HCC i avansert stadium. Resultatene fra disse studiene viste at GPC3-CAR T-celleterapi generelt er trygg, med håndterbare bivirkninger, og noen pasienter viste kliniske responser, slik som tumorregresjon eller sykdomsstabilisering. Til tross for disse lovende resultatene, nådde imidlertid ikke den totale effekten av GPC3-CAR T-celleterapi terskelen som kreves for rutinemessig klinisk bruk. Responsene var ofte forbigående, og tilbakefall skjedde hos mange pasienter på grunn av utfordringer som T-celleutmattelse, begrenset CAR T-celle-persistens og immunsuppressiv tumormikromiljø (TME) assosiert med HCC. Disse begrensningene fremhevet behovet for ytterligere optimalisering av CAR T-celledesign og administrasjonsstrategier for å forbedre effektiviteten til GPC3-målrettede terapier i HCC.

Basert på grunnlaget for disse tidligere studiene, tar vi sikte på å gjennomføre en prospektiv, åpen fase 1/2 klinisk studie for å evaluere vår nylig optimaliserte GPC3-målrettede CAR T-celleterapi hos pasienter med avansert stadium, GPC3-positiv HCC. Vår tilnærming introduserer to store innovasjoner sammenlignet med tidligere studier:

  1. Ny CAR T-celledesignstrategi: I tillegg til den tradisjonelle CAR-strukturen som omfatter et enkeltkjedet variabelt fragment (scFv) spesifikt for GPC3, et co-stimulerende domene (41BB/CD28) og et CD3ζ-aktiveringsdomene, har vi inkorporert nytt immunforsvar mikromiljøaktiverende elementer. Disse elementene er designet for å forbedre aktiveringen og spredningen av CAR T-celler, samtidig som de rekrutterer og aktiverer antigenpresenterende celler (APCs) og bystander-immuneffektorceller. Denne doble aktiveringsstrategien tar sikte på å overvinne den immunsuppressive TME og fremme en mer robust og vedvarende antitumorrespons.
  2. Ny administrasjonsrute: I motsetning til tidligere studier som primært brukte intravenøs administrasjon, har vi utviklet en ny metode for å levere CAR T-celler direkte inn i tumorstedet. Denne strategien er ment å lette umiddelbar og direkte kontakt mellom CAR T-cellene og tumorcellene, noe som muliggjør mer effektiv tumorinfiltrasjon og modifikasjon av TME. Ved å endre det lokale immunlandskapet, tar vi sikte på å forbedre CAR T-cellers utholdenhet og effektivitet samtidig som vi reduserer sannsynligheten for svulstflukt.

Ved å utnytte disse to innovative strategiene, tar vi sikte på å oppnå forbedrede kliniske resultater når det gjelder både sikkerhet og effekt. Vi antar at inkludering av immunmikromiljøaktiverende elementer vil forbedre aktiveringen av ikke bare CAR T-celler, men også det bredere immunsystemet, og skape et mer fiendtlig miljø for tumorceller. Videre kan direkte tumortilførsel av CAR T-celler øke deres lokale konsentrasjon og aktivitet, og redusere tumorbelastningen mer effektivt. Gjennom denne optimaliserte tilnærmingen håper vi å gi et mer potent og holdbart terapeutisk alternativ for pasienter med GPC3-positivt hepatocellulært karsinom, og adresserer begrensningene som er oppstått i tidligere studier.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

30

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studer Kontakt Backup

Studiesteder

  • Kina
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, Kina, 100853
        • Biotherapeutic Department of Chinese PLA General Hospital
        • Ta kontakt med:

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

  • Voksen
  • Eldre voksen

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inkluderingskriterier:

  • Alder: 18 til 70 år (inkludert); kjønn ubegrenset.

Diagnose av avansert hepatocellulært karsinom (HCC), som oppfyller følgende krav:

  • Patologisk bekreftet: Diagnose av HCC bekreftet av histopatologi. Stadieinndeling: Klassifisert som China Liver Cancer (CNLC) stadium IIb-IIIb, etter å ha gjennomgått behandlinger anbefalt av "Primary Liver Cancer Diagnosis and Treatment Guidelines (2024 Edition)" med sykdomsprogresjon og enten ingen ytterligere anbefalte behandlinger tilgjengelig eller intoleranse mot den anbefalte behandlingen alternativer.
  • Målbar lesjon: Minst én målbar lesjon som definert av RECIST v1.1-kriterier.
  • Tumorprøvetilgjengelighet: Tilgjengelighet av tumorvevsprøver eller prøver oppnådd ved tumorbiopsi for GPC3-ekspresjonskvantifisering og andre relaterte analyser.
  • GPC3-positivitet: Bekreftet positiv GPC3-ekspresjon ved immunhistokjemi (IHC), der positivitet er definert som en kvantifisert immunhistokjemisk poengsum på "+" eller høyere.
  • ECOG Performance Status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0-1.
  • Forventet levealder: Forventet overlevelsestid på ≥ 3 måneder.
  • Cirrhosis Status: Child-Pugh klasse A eller B for levercirrhose.
  • Organfunksjon: Må oppfylle følgende organfunksjonskrav:

Hematologi:

Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (ingen støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 7 dager før testing).

Absolutt antall lymfocytter (ALC) ≥ 0,5 × 10^9/L; hemoglobin (HGB) ≥ 80 g/L (ingen transfusjon av røde blodlegemer innen 7 dager før testing).

Blodplateantall (PLT) ≥ 75 × 10^9/L (ingen transfusjonsstøtte innen 7 dager før testing).

Leverfunksjon:

Aspartataminotransferase (AST ) og alaninaminotransferase (ALT ) ≤ 3,0 × øvre normalgrense (ULN).

Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN for pasienter med Gilberts syndrom og direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN).

Koagulasjonsfunksjon:

Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN. Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN (unntatt for pasienter som får terapeutiske antikoagulantia).

Nyrefunksjon: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min.

Hjertefunksjon: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % (bekreftet med ekkokardiografi).

Lungefunksjon: Puls oksygenmetning (SpO2) > 93 % i hvile uten ekstra oksygen.

  • Prevensjon: Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest, og både mannlige og kvinnelige deltakere med reproduksjonspotensial må godta å bruke effektiv prevensjon gjennom hele screenings- og studieperioden inntil ett år etter siste cellulære infusjon.
  • Informert samtykke: Vilje til å gi frivillig skriftlig informert samtykke og overholdelse av studieprotokollen.

Ekskluderingskriterier:

  • Gravide eller ammende kvinner.
  • Positiv HCV RNA kvantifisering, positive antistoffer mot humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv syfilisinfeksjon.
  • Kronisk HBV-infeksjon med serum HBV-DNA-nivåer ≥ 500 IE/ml.
  • Uløste ikke-hematologiske toksisiteter (unntatt alopeci og perifer sensorisk nevropati) fra tidligere behandlinger (kirurgi, kjemoterapi, strålebehandling, målrettet terapi, immunterapi) som ikke har forbedret seg til ≤ grad 1 i henhold til CTCAE.
  • Anamnese med allogen vev/organtransplantasjon (inkludert benmarg-, stamcelle-, lever- eller nyretransplantasjoner), bortsett fra de som ikke krever immunsuppressiv terapi (f.eks. hornhinne- eller hårtransplantasjoner).
  • Tidligere behandling rettet mot GPC3.
  • Mottak av antitumorbehandling for leverkreft eller annen medisinsk intervensjon som kan svekke større organfunksjon innen fire uker før informert samtykke signeres.
  • Kjent metastaser i sentralnervesystemet.

  • Tilstedeværelse av klinisk signifikant systemisk sykdom (f.eks. alvorlige aktive - - infeksjoner, betydelig hjerte-, lunge-, lever-, nyre- eller nevrologisk dysfunksjon) som etter etterforskerens mening kan svekke pasientens evne til å tolerere studiebehandlingen eller øke risikoen for komplikasjoner. Inkludert, men ikke begrenset til:

    1. Ukontrollert alvorlig aktiv infeksjon.
    2. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse II-IV).
    3. Klinisk signifikant alvorlig aortaklaffstenose eller symptomatisk mitralklaffstenose.
    4. QTc > 450 msek på EKG, eller QTc > 480 msek hos pasienter med grenblokk.
    5. Ukontrollerte klinisk signifikante arytmier innen seks måneder før informert samtykke signeres.
    6. Akutt koronarsyndrom (f.eks. ustabil angina eller hjerteinfarkt) innen seks måneder før informert samtykke signeres.
    7. Hypertensjon ikke kontrollert av medisiner (systolisk BP ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk BP ≥ 100 mmHg).
    8. Cerebrovaskulære ulykker, inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), hjerneinfarkt, hjerneblødning eller subaraknoidal blødning innen seks måneder før informert samtykke signeres.
    9. Aktiv, kronisk eller tilbakevendende alvorlig autoimmun sykdom (innen ett år før informert samtykke signeres), eller levercirrhose/leverkreft forårsaket av autoimmun hepatitt.
    10. Enhver form for primær eller sekundær immunsvikt, for eksempel alvorlig kombinert immunsvikt (SCID).
    11. Risiko for organperforering eller blødning, bestemt av etterforskeren.
  • Anamnese med alvorlig systemisk overfølsomhet for studier av legemidler/komponenter [f.eks. fludarabin, cyklofosfamid, dimetylsulfoksid (DMSO), dekstran med lav molekylvekt, humant serumalbumin (HSA)].
  • Mottak av levende svekket vaksine innen fire uker før informert samtykke signeres.
  • Deltakelse i en annen klinisk studie innen fire uker før undertegning av informert samtykke.
  • Anamnese med annen malignitet i løpet av de siste fem årene, unntatt tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ (f.eks. bryst, mage, tykktarm, blære, livmorhals eller melanom).
  • Historie om nevropsykiatriske lidelser diagnostisert etter ICD-11-kriterier, eller en hvilken som helst nevropsykiatrisk lidelse som etterforskeren anser for å berettige ekskludering, inkludert, men ikke begrenset til, epilepsi, schizofreni, demens eller avhengighet av narkotika/alkohol.
  • Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening gjør pasienten uegnet for denne kliniske studien.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: GPC3 CAR-T celleterapi
Registrerte pasienter vil motta en enkelt infusjon av GPC3 CAR-T-celler med en startdose på 1×10^6 celler/kg.
Biologisk: GPC3-CART-celler

Fase 1: Doseeskalering (3+3): Dose 1 (1 × 10^6 celler/kg) med eller uten FC-regime, Dose 2 (3 × 10^6 celler/kg), Dose 3 (6 × 10^6 celler/kg).

Fase 2: Dose ved RP2D.

Legemiddel: Fludarabinfosfat til injeksjon
Administrert intravenøst ​​i en dose på 20-30 mg/m²/dag på dag -5, -4 og -3.
Legemiddel: Cyklofosfamid til injeksjon
Administrert intravenøst ​​i en dose på 300-500 mg/m²/dag på dag -5, -4 og -3.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Forekomst av behandlingsrelaterte bivirkninger
Tidsramme: Opptil 12 måneder siden oppstart av GPC3-målrettet CAR T-celleterapi.
Behandlingsrelaterte uønskede hendelser er definert som alle medisinske hendelser som har oppstått siden starten av GPC3-målrettet CAR T-celleterapi. CRS eller CRES vil bli gradert basert på American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) kriterier, og andre uønskede hendelser vil bli gradert i henhold til CTCAE v5.0.
Opptil 12 måneder siden oppstart av GPC3-målrettet CAR T-celleterapi.
Forekomst av dosebegrensende toksisiteter (DLT)
Tidsramme: Inntil 28 dager fra oppstart av GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Dosebegrensende toksisitet er definert som GPC3-målrettede CAR T-celleterapirelaterte bivirkninger innen de første 28 dagene som oppfyller følgende kriterier: grad 3 eller høyere CRS eller CRES, og alle andre grad 4 bivirkninger.
Inntil 28 dager fra oppstart av GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall og kopiantall av GPC3-målrettede CAR T-celler
Tidsramme: Inntil 3 år fra oppstart av GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Antallet og kopiantallet av GPC3-målrettede CAR T-celler blir evaluert i perifert blod og tumorvev.
Inntil 3 år fra oppstart av GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Objektiv responsrate (ORR)
Tidsramme: Inntil 3 år fra oppstart av GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Objektiv responsrate inkluderer fullstendig respons og delvis respons, som definert av etterforskere i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
Inntil 3 år fra oppstart av GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Inntil 3 år fra oppstart av GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Progresjonsfri overlevelse er definert som tiden fra initiering av GPC3-målrettet CAR T-celleterapi til dokumentert sykdomsprogresjon eller død.
Inntil 3 år fra oppstart av GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Tid til svar (TTR)
Tidsramme: Inntil 3 år fra oppstart av GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
TTR er definert som tiden fra initiering av GPC3-målrettet CAR T-celleterapi til første vurdering av CR eller PR av etterforskere i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
Inntil 3 år fra oppstart av GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Varighet av respons (DOR)
Tidsramme: Inntil 3 år fra oppstart av GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Varighet av respons er definert som tiden fra objektiv respons til dokumentert tumorprogresjon blant respondere.
Inntil 3 år fra oppstart av GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Total overlevelse (OS)
Tidsramme: Inntil 3 år fra oppstart av GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.
Total overlevelse er definert som tiden fra initiering av GPC3-målrettet CAR T-celleterapi til dokumentert sykdomsprogresjon eller død.
Inntil 3 år fra oppstart av GPC3-målrettet CAR T-cellebehandling.

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Chinese PLA General Hospital

Etterforskere

  • Studieleder: Yangbin Zhao, Ph.D., UTC Therapeutics Inc.

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Antatt)

15. november 2024

Primær fullføring (Antatt)

15. november 2027

Studiet fullført (Antatt)

15. november 2028

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

12. oktober 2024

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

12. oktober 2024

Først lagt ut (Faktiske)

15. oktober 2024

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

16. oktober 2024

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

14. oktober 2024

Sist bekreftet

1. oktober 2024

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • S2024-560-01

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

UBESLUTTE

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Hepatocellulært karsinom (HCC)

Kliniske studier på GPC3-CART-celler

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Mali

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

Abonnere