CAR-T-cellterapi inriktad på GPC3 hos patienter med avancerad GPC3-positiv hepatocellulärt karcinom
Fas I/II-studie av CAR-T-cellterapi riktad mot GPC3 hos patienter med behandlat avancerad GPC3-positivt hepatocellulärt karcinom
I denna singelcenter, enarmade, prospektiva, öppna fas 1/2-studie kommer säkerheten och effekten av autolog GPC3-riktad chimär antigenreceptor (CAR) T-cellsterapi att utvärderas hos patienter med GPC3-positiv avancerad hepatocellulärt karcinom.
Fas 1 kommer att involvera inskrivning av sex berättigade patienter för att få hepatisk arteriell infusion av GPC3-CAR T-celler i en fast dos av 1×10^6 celler/kg, med eller utan en standardbehandling av lymfodpletande behandling (fludarabin och cyklofosfamid). Baserat på resultaten kommer det att bedömas om FC-lymfodpletionskuren är nödvändig. Därefter kommer ytterligare sex patienter att inkluderas i en "3+3" dosökningsdesign för att justera dosen av GPC3-CAR T-celler för att uppnå optimal säkerhet och effekt. Den rekommenderade fas 2-dosen (RP2D) kommer sedan att fastställas.
Fas 2 kommer att involvera inskrivningen av 10-20 ytterligare berättigade patienter för att få GPC3-CAR T-cellsterapi vid RP2D.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Glypican-3 (GPC3) är en medlem av glypican-familjen, en grupp av heparansulfatproteoglykaner som är förankrade till cellmembranet via en glykosylfosfatidylinositol (GPI)-koppling. Strukturellt är GPC3 sammansatt av ett kärnprotein och kovalent bundna heparansulfatkedjor. Kärnproteinet består av en N-terminal domän, en stor cysteinrik region och en C-terminal region som interagerar med cellmembranet. Funktionellt är GPC3 involverad i att reglera celltillväxt, differentiering och apoptos genom interaktioner med olika tillväxtfaktorer, inklusive Wnt, Hedgehog och fibroblasttillväxtfaktorer (FGF). GPC3 spelar en avgörande roll under embryonal utveckling men saknas till stor del i de flesta vuxna vävnader. Men dess återuttryck i vissa cancerformer, särskilt hepatocellulärt karcinom (HCC), gör det till ett attraktivt mål för terapeutisk intervention.
GPC3 uttrycks starkt och specifikt i hepatocellulärt karcinom, en vanlig form av primär levercancer, samtidigt som den uttrycks minimalt i normala levervävnader hos vuxna. Detta differentiella uttryck gör GPC3 till ett tilltalande och specifikt mål för cancerterapi. I HCC har GPC3 visat sig spela en roll för att främja tumörtillväxt och angiogenes, förbättra tumörinvasiviteten och skydda cancerceller från apoptos. På grund av dess överuttryck i HCC-tumörvävnader har GPC3 blivit allmänt erkänd som en potentiell biomarkör för diagnos, prognos och riktade terapier. Dess selektiva uttryck i cancervävnad med begränsad distribution i normala vävnader gör den till en idealisk kandidat för chimär antigenreceptor (CAR) T-cellsterapi, som syftar till att specifikt rikta in och förstöra cancerceller samtidigt som effekterna utanför målet minimeras.
Flera studier har undersökt användningen av GPC3-riktade CAR T-cellsterapier vid hepatocellulärt karcinom. Dessa tidiga kliniska prövningar utformades för att utvärdera säkerheten och preliminär effektivitet av GPC3-CAR T-cellbehandlingar hos patienter med GPC3-positiv HCC i framskridet stadium. Resultaten från dessa prövningar visade att GPC3-CAR T-cellsterapi i allmänhet är säker, med hanterbara biverkningar, och vissa patienter uppvisade kliniska svar, såsom tumörregression eller sjukdomsstabilisering. Trots dessa lovande resultat uppfyllde den totala effekten av GPC3-CAR T-cellsterapi inte den tröskel som krävs för rutinmässig klinisk tillämpning. Svaren var ofta övergående och återfall inträffade hos många patienter på grund av utmaningar som T-cellsutmattning, begränsad CAR T-cells persistens och den immunsuppressiva tumörmikromiljön (TME) associerad med HCC. Dessa begränsningar framhävde behovet av ytterligare optimering av CAR T-celldesign och administrationsstrategier för att förbättra effektiviteten av GPC3-riktade terapier i HCC.
Byggande på grunden av dessa tidigare studier, strävar vi efter att genomföra en prospektiv, öppen fas 1/2 klinisk prövning för att utvärdera vår nyligen optimerade GPC3-riktade CAR T-cellsterapi hos patienter med GPC3-positiv HCC i avancerad stadium. Vårt tillvägagångssätt introducerar två stora innovationer jämfört med tidigare studier:
- Ny CAR T-celldesignstrategi: Förutom den traditionella CAR-strukturen som består av ett enkelkedjigt variabelt fragment (scFv) specifikt för GPC3, en samstimulerande domän (41BB/CD28) och en CD3ζ-aktiveringsdomän, har vi införlivat ett nytt immunförsvar mikromiljöaktiverande element. Dessa element är designade för att förbättra aktiveringen och proliferationen av CAR T-celler samtidigt som de rekryterar och aktiverar antigenpresenterande celler (APC) och åskådare immuneffektorceller. Denna dubbelaktiveringsstrategi syftar till att övervinna den immunsuppressiva TME och främja ett mer robust och ihållande antitumörsvar.
- Ny administreringsväg: Till skillnad från tidigare studier som främst använde intravenös administrering, har vi utvecklat en ny metod för att leverera CAR T-celler direkt till tumörstället. Denna strategi är avsedd att underlätta omedelbar och direkt kontakt mellan CAR T-cellerna och tumörcellerna, vilket möjliggör mer effektiv tumörinfiltration och modifiering av TME. Genom att förändra det lokala immunlandskapet strävar vi efter att förbättra CAR T-cellers uthållighet och effektivitet samtidigt som vi minskar sannolikheten för att tumören ska fly.
Genom att utnyttja dessa två innovativa strategier strävar vi efter att uppnå förbättrade kliniska resultat i termer av både säkerhet och effekt. Vi antar att införandet av immunmikromiljöaktiverande element kommer att förbättra aktiveringen av inte bara CAR T-celler utan också det bredare immunsystemet, vilket skapar en mer fientlig miljö för tumörceller. Dessutom kan direkt tumörtillförsel av CAR T-celler öka deras lokala koncentration och aktivitet, vilket minskar tumörbördan mer effektivt. Genom detta optimerade tillvägagångssätt hoppas vi kunna tillhandahålla ett mer potent och hållbart terapeutiskt alternativ för patienter med GPC3-positivt hepatocellulärt karcinom, vilket tar itu med de begränsningar som har stött på i tidigare studier.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Weidong Han, Ph.D.
- Telefonnummer: +86-010-55499341
- E-post: hanwdrsw@sina.com
Studera Kontakt Backup
- Namn: Guanghua Rong, M.D.& Ph.D.
- Telefonnummer: +8613811969943
- E-post: shengfandayeren@126.com
Studieorter
-
-
Beijing
-
Beijing, Beijing, Kina, 100853
- Biotherapeutic Department of Chinese PLA General Hospital
-
Kontakt:
- Guanghua Rong
- Telefonnummer: +8613811969943
- E-post: shengfandayeren@126.com
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Ålder: 18 till 70 år (inklusive); kön obegränsat.
Diagnos av avancerad hepatocellulärt karcinom (HCC), som uppfyller följande krav:
- Patologiskt bekräftad: Diagnos av HCC bekräftad av histopatologi. Stadieindelning: Klassificerad som China Liver Cancer (CNLC) stadium IIb-IIIb, efter att ha genomgått behandlingar som rekommenderas av "Primary Liver Cancer Diagnosis and Treatment Guidelines (2024 Edition)" med sjukdomsprogression och antingen inga ytterligare rekommenderade behandlingar tillgängliga eller intolerans mot den rekommenderade behandlingen alternativ.
- Mätbar lesion: Minst en mätbar lesion enligt definitionen av RECIST v1.1-kriterier.
- Tumörprovstillgänglighet: Tillgänglighet av tumörvävnadsprover eller prover som erhållits genom tumörbiopsi för GPC3-expressionskvantifiering och andra relaterade analyser.
- GPC3-positivitet: Bekräftat positivt GPC3-uttryck genom immunhistokemi (IHC), där positivitet definieras som en kvantifierad immunhistokemisk poäng på "+" eller högre.
- ECOG Performance Status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poäng på 0-1.
- Förväntad livslängd: Förväntad överlevnadstid på ≥ 3 månader.
- Cirrosstatus: Child-Pugh klass A eller B för levercirros.
- Organfunktion: Måste uppfylla följande organfunktionskrav:
Hematologi:
Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (inget stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 7 dagar före testning).
Absolut lymfocytantal (ALC) ≥ 0,5 × 10^9/L; hemoglobin (HGB) ≥ 80 g/L (ingen transfusion av röda blodkroppar inom 7 dagar före testning).
Trombocytantal (PLT) ≥ 75 × 10^9/L (inget transfusionsstöd inom 7 dagar före testning).
Leverfunktion:
Aspartataminotransferas (AST ) och alaninaminotransferas (ALT ) ≤ 3,0 × övre normalgräns (ULN).
Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN för patienter med Gilberts syndrom och direkt bilirubin ≤ 1,5 × ULN).
Koagulationsfunktion:
International normalized ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN. Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN (förutom för patienter som får terapeutiska antikoagulantia).
Njurfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min.
Hjärtfunktion: Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % (bekräftat med ekokardiografi).
Lungfunktion: Puls syremättnad (SpO2) > 93 % i vila utan extra syrgas.
- Preventivmedel: Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest, och både manliga och kvinnliga deltagare med reproduktionspotential måste gå med på att använda effektiva preventivmedel under hela screening- och studieperioden fram till ett år efter den sista cellinfusionen.
- Informerat samtycke: Villighet att ge frivilligt skriftligt informerat samtycke och överensstämmelse med studieprotokollet.
Uteslutningskriterier:
- Gravida eller ammande kvinnor.
- Positiv HCV RNA-kvantifiering, positiva antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv syfilisinfektion.
- Kronisk HBV-infektion med HBV-DNA-nivåer i serum ≥ 500 IE/ml.
- Olösta icke-hematologiska toxiciteter (exklusive alopeci och perifer sensorisk neuropati) från tidigare behandlingar (kirurgi, kemoterapi, strålbehandling, riktad terapi, immunterapi) som inte har förbättrats till ≤ grad 1 enligt CTCAE.
- Historik av allogen vävnads-/organtransplantation (inklusive benmärgs-, stamcells-, lever- eller njurtransplantationer), förutom de som inte kräver immunsuppressiv terapi (t.ex. hornhinne- eller hårtransplantationer).
- Tidigare behandling riktad mot GPC3.
- Mottagande av antitumörbehandling för levercancer eller någon annan medicinsk intervention som kan försämra större organfunktion inom fyra veckor innan informerat samtycke undertecknas.
- Känd metastaser i centrala nervsystemet.
Förekomst av kliniskt signifikant systemisk sjukdom (t.ex. allvarliga aktiva - - infektioner, betydande hjärt-, lung-, lever-, njur- eller neurologisk dysfunktion) som, enligt utredarens uppfattning, kan försämra patientens förmåga att tolerera studiebehandlingen eller öka risken för komplikationer. Inklusive men inte begränsat till:
- Okontrollerad allvarlig aktiv infektion.
- Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass II-IV).
- Kliniskt signifikant allvarlig aortaklaffstenos eller symptomatisk mitralisklaffstenos.
- QTc > 450 msek på EKG, eller QTc > 480 msek hos patienter med grenblock.
- Okontrollerade kliniskt signifikanta arytmier inom sex månader före undertecknande av informerat samtycke.
- Akut kranskärlssyndrom (t.ex. instabil angina eller hjärtinfarkt) inom sex månader innan informerat samtycke undertecknas.
- Hypertoni som inte kontrolleras av medicinering (systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg).
- Cerebrovaskulära olyckor, inklusive transient ischemisk attack (TIA), hjärninfarkt, hjärnblödning eller subaraknoidal blödning inom sex månader innan informerat samtycke undertecknades.
- Aktiv, kronisk eller återkommande allvarlig autoimmun sjukdom (inom ett år före undertecknande av informerat samtycke), eller levercirros/levercancer orsakad av autoimmun hepatit.
- Alla former av primär eller sekundär immunbrist, såsom allvarlig kombinerad immunbrist (SCID).
- Risk för organperforering eller blödning, enligt bedömningen av utredaren.
- Historik med allvarlig systemisk överkänslighet mot studier av läkemedel/komponenter [t.ex. fludarabin, cyklofosfamid, dimetylsulfoxid (DMSO), lågmolekylär dextran, humant serumalbumin (HSA)].
- Mottagande av levande försvagat vaccin inom fyra veckor före undertecknande av informerat samtycke.
- Deltagande i ytterligare en klinisk prövning inom fyra veckor före undertecknande av informerat samtycke.
- Historik av annan malignitet under de senaste fem åren, exklusive adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ (t.ex. bröst, mage, tjocktarm, urinblåsa, livmoderhals eller melanom).
- Historik av neuropsykiatriska störningar diagnostiserade enligt ICD-11-kriterier, eller någon neuropsykiatrisk störning som utredaren anser motivera uteslutning, inklusive men inte begränsat till epilepsi, schizofreni, demens eller beroende av droger/alkohol.
- Alla andra tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, gör patienten olämplig för denna kliniska prövning.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: GPC3 CAR-T cellterapi
Rekryterade patienter kommer att få en enda infusion av GPC3 CAR-T-celler med en startdos på 1×10^6 celler/kg.
|
Fas 1: Dosökning (3+3): Dos 1 (1 × 10^6 celler/kg) med eller utan FC-regim, Dos 2 (3 × 10^6 celler/kg), Dos 3 (6 × 10^6) celler/kg). Fas 2: Dos vid RP2D.
Administreras intravenöst i en dos av 20-30 mg/m²/dag på dagarna -5, -4 och -3.
Administreras intravenöst i en dos av 300-500 mg/m²/dag på dagarna -5, -4 och -3.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förekomst av behandlingsrelaterade biverkningar
Tidsram: Upp till 12 månader sedan starten av GPC3-riktad CAR T-cellsbehandling.
|
Behandlingsrelaterade biverkningar definieras som alla medicinska händelser som inträffat sedan starten av GPC3-riktad CAR T-cellsterapi.
CRS eller CRES kommer att graderas baserat på American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) kriterier, och andra biverkningar kommer att graderas enligt CTCAE v5.0.
|
Upp till 12 månader sedan starten av GPC3-riktad CAR T-cellsbehandling.
|
|
Förekomst av dosbegränsande toxicitet (DLT)
Tidsram: Upp till 28 dagar från början av GPC3-riktad CAR T-cellsbehandling.
|
Dosbegränsande toxicitet definieras som GPC3-riktade CAR T-cellterapirelaterade biverkningar inom de första 28 dagarna som uppfyller följande kriterier: grad 3 eller högre CRS eller CRES, och alla andra grad 4 biverkningar.
|
Upp till 28 dagar från början av GPC3-riktad CAR T-cellsbehandling.
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal och kopia av GPC3-riktade CAR T-celler
Tidsram: Upp till 3 år från start av GPC3-riktad CAR T-cellsbehandling.
|
Antalet och kopiantalet av GPC3-riktade CAR T-celler utvärderas i perifert blod och tumörvävnad.
|
Upp till 3 år från start av GPC3-riktad CAR T-cellsbehandling.
|
|
Objektiv svarsfrekvens (ORR)
Tidsram: Upp till 3 år från start av GPC3-riktad CAR T-cellsbehandling.
|
Objektiv svarsfrekvens inkluderar fullständig respons och partiell respons, enligt definitionen av utredarna enligt RECIST 1.1-kriterier.
|
Upp till 3 år från start av GPC3-riktad CAR T-cellsbehandling.
|
|
Progressionsfri överlevnad (PFS)
Tidsram: Upp till 3 år från start av GPC3-riktad CAR T-cellsbehandling.
|
Progressionsfri överlevnad definieras som tiden från initiering av GPC3-riktad CAR T-cellterapi till dokumenterad sjukdomsprogression eller död.
|
Upp till 3 år från start av GPC3-riktad CAR T-cellsbehandling.
|
|
Tid till svar (TTR)
Tidsram: Upp till 3 år från start av GPC3-riktad CAR T-cellsbehandling.
|
TTR definieras som tiden från initiering av GPC3-riktad CAR T-cellsterapi till den första utvärderade CR eller PR av utredare enligt RECIST 1.1-kriterier.
|
Upp till 3 år från start av GPC3-riktad CAR T-cellsbehandling.
|
|
Varaktighet av svar (DOR)
Tidsram: Upp till 3 år från start av GPC3-riktad CAR T-cellsbehandling.
|
Varaktighet av respons definieras som tiden från objektiv respons till dokumenterad tumörprogression bland responders.
|
Upp till 3 år från start av GPC3-riktad CAR T-cellsbehandling.
|
|
Total överlevnad (OS)
Tidsram: Upp till 3 år från start av GPC3-riktad CAR T-cellsbehandling.
|
Total överlevnad definieras som tiden från initiering av GPC3-riktad CAR T-cellterapi till dokumenterad sjukdomsprogression eller död.
|
Upp till 3 år från start av GPC3-riktad CAR T-cellsbehandling.
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Studierektor: Yangbin Zhao, Ph.D., UTC Therapeutics Inc.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Beräknad)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Matsmältningssystemets sjukdomar
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer
- Neoplasmer efter plats
- Adenocarcinom
- Neoplasmer, körtel och epitel
- Neoplasmer i matsmältningssystemet
- Leversjukdomar
- Neoplasmer i levern
- Carcinom
- Karcinom, hepatocellulärt
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Antireumatiska medel
- Antimetaboliter, antineoplastiska
- Antimetaboliter
- Antineoplastiska medel
- Immunsuppressiva medel
- Immunologiska faktorer
- Antineoplastiska medel, Alkylering
- Alkyleringsmedel
- Myeloablativa agonister
- Cyklofosfamid
- Fludarabin
- Fludarabinfosfat
Andra studie-ID-nummer
- S2024-560-01
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .