Terapia con células CAR-T dirigida a GPC3 en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado positivo para GPC3

Criterios de inclusión:

• Edad: 18 a 70 años (inclusive); género sin restricciones.

Diagnóstico de Carcinoma Hepatocelular (CHC) avanzado, cumpliendo los siguientes requisitos:

• Patológicamente confirmado: diagnóstico de CHC confirmado por histopatología. Estadificación: Clasificado como cáncer de hígado de China (CNLC) en estadio IIb-IIIb, habiendo sido sometido a tratamientos recomendados por las "Pautas de tratamiento y diagnóstico de cáncer de hígado primario (edición 2024)" con progresión de la enfermedad y sin más tratamientos recomendados disponibles o intolerancia al tratamiento recomendado. opciones.
• Lesión medible: al menos una lesión medible según lo definido por los criterios RECIST v1.1.
• Disponibilidad de muestras de tumores: Disponibilidad de muestras de tejido tumoral o muestras obtenidas mediante biopsia de tumor para la cuantificación de la expresión de GPC3 y otros análisis relacionados.
• Positividad de GPC3: expresión positiva de GPC3 confirmada mediante inmunohistoquímica (IHC), donde la positividad se define como una puntuación inmunohistoquímica cuantificada de "+" o superior.
• Estado funcional ECOG: puntuación del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
• Esperanza de vida: tiempo de supervivencia esperado de ≥ 3 meses.
• Estado de cirrosis: clase A o B de Child-Pugh para cirrosis hepática.
• Función de los órganos: Debe cumplir con los siguientes requisitos de función de los órganos:

Hematología:

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/l (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos en los 7 días anteriores a la prueba).

Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 0,5 × 10^9/l; hemoglobina (HGB) ≥ 80 g/L (sin transfusión de glóbulos rojos en los 7 días anteriores a la prueba).

Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10^9/L (sin soporte transfusional dentro de los 7 días previos a la prueba).

Función hepática:

Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 × límite superior de lo normal (LSN).

Bilirrubina total (TBIL) ≤ 2,0 × LSN (≤ 3,0 × LSN para pacientes con síndrome de Gilbert y bilirrubina directa ≤ 1,5 × LSN).

Función de coagulación:

Relación normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN (excepto para pacientes que reciben anticoagulantes terapéuticos).

Función renal: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min.

Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% (confirmada por ecocardiografía).

Función pulmonar: saturación de oxígeno en pulso (SpO2) > 93% en reposo sin oxígeno suplementario.

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa, y tanto los participantes masculinos como femeninos con potencial reproductivo deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante todo el período de selección y estudio hasta un año después de la última infusión celular.
• Consentimiento informado: Voluntad de brindar consentimiento informado voluntario por escrito y cumplimiento del protocolo del estudio.

Criterios de exclusión:

• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Cuantificación de ARN del VHC positivo, anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos o infección por sífilis activa.
• Infección crónica por VHB con niveles séricos de ADN-VHB ≥ 500 UI/mL.
• Toxicidades no hematológicas no resueltas (excluyendo alopecia y neuropatía sensorial periférica) de tratamientos anteriores (cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia) que no han mejorado a ≤ Grado 1 según CTCAE.
• Antecedentes de trasplante alogénico de tejido/órgano (incluidos trasplantes de médula ósea, células madre, hígado o riñón), excepto aquellos que no requieren terapia inmunosupresora (por ejemplo, trasplantes de córnea o cabello).
• Tratamiento previo dirigido a GPC3.
• Recibir tratamiento antitumoral para cáncer de hígado o cualquier otra intervención médica que pueda afectar la función de órganos importantes dentro de las cuatro semanas anteriores a la firma del consentimiento informado.
• Metástasis conocida en el sistema nervioso central.

• Presencia de enfermedad sistémica clínicamente significativa (p. ej., infecciones activas graves, disfunción cardíaca, pulmonar, hepática, renal o neurológica significativa) que, en opinión del investigador, puede afectar la capacidad del paciente para tolerar el tratamiento del estudio o aumentar el riesgo de complicaciones. Incluyendo pero no limitado a:

  1. Infección activa grave no controlada.
  2. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (NYHA Clase II-IV).
  3. Estenosis valvular aórtica grave clínicamente significativa o estenosis valvular mitral sintomática.
  4. QTc > 450 ms en ECG, o QTc > 480 ms en pacientes con bloqueo de rama.
  5. Arritmias clínicamente significativas no controladas dentro de los seis meses anteriores a la firma del consentimiento informado.
  6. Síndrome coronario agudo (p. ej., angina inestable o infarto de miocardio) dentro de los seis meses anteriores a la firma del consentimiento informado.
  7. Hipertensión no controlada con medicación (PA sistólica ≥ 160 mmHg y/o PA diastólica ≥ 100 mmHg).
  8. Accidentes cerebrovasculares, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), infarto cerebral, hemorragia cerebral o hemorragia subaracnoidea dentro de los seis meses anteriores a la firma del consentimiento informado.
  9. Enfermedad autoinmune grave activa, crónica o recurrente (dentro del año anterior a la firma del consentimiento informado), o cirrosis hepática/cáncer de hígado causado por hepatitis autoinmune.
  10. Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria o secundaria, como la inmunodeficiencia combinada grave (SCID).
  11. Riesgo de perforación o hemorragia de órganos, según lo determine el investigador.
• Antecedentes de hipersensibilidad sistémica grave a los fármacos/componentes del estudio [p. ej., fludarabina, ciclofosfamida, dimetilsulfóxido (DMSO), dextrano de bajo peso molecular, albúmina sérica humana (HSA)].
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de las cuatro semanas anteriores a la firma del consentimiento informado.
• Participación en otro ensayo clínico dentro de las cuatro semanas anteriores a la firma del consentimiento informado.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos cinco años, excluyendo cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ tratado adecuadamente (p. ej., mama, estómago, colon, vejiga, cuello uterino o melanoma).
• Antecedentes de trastornos neuropsiquiátricos diagnosticados según los criterios de la CIE-11, o cualquier trastorno neuropsiquiátrico que el investigador considere que justifica la exclusión, incluidos, entre otros, epilepsia, esquizofrenia, demencia o adicción a drogas o alcohol.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, haga que el paciente no sea apto para este ensayo clínico.