Essai de phase 1/2 pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du PEEL-224 en association avec la vincristine et le témozolomide chez les adolescents et les jeunes adultes atteints de sarcomes en rechute ou réfractaires

Critères d'intégration :

-Les patients de toutes les cohortes doivent avoir une maladie récidivante ou réfractaire après un traitement standard.

Critères d'inclusion Exigences de diagnostic de phase 1 (uniquement) :

-Les patients doivent avoir :

• Maladie évaluable ou mesurable ; et
• Diagnostic histologique du sarcome

Critères d'inclusion Exigences de diagnostic de phase 2 (uniquement)

• Cohorte EWS : les patients doivent avoir :

  • Maladie mesurable RECIST au début de l'étude ;
  • Diagnostic histologique compatible avec un sarcome d'Ewing ; et

  • Preuve moléculaire d'une translocation de la famille FET-ETS, y compris, sans toutefois s'y limiter, les éléments suivants :

    • EWSR1 :: FLI1, EWSR1 :: ERG, EWSR1 :: ETV1, EWSR1 :: ETV4, EWSR1 :: FEV, FUS :: FLI1, FUS :: ERG

• Cohorte DSRCT : Les patients doivent avoir :

  • Maladie mesurable RECIST au début de l'étude ;
  • Diagnostic histologique compatible avec DSRCT ; et
  • Preuve moléculaire d'une fusion EWSR1 :: WT1

• Autre cohorte de sarcomes : les patients doivent avoir :

  • Maladie évaluable ou mesurable RECIST ; et
  • Diagnostic histologique du sarcome. Les patients atteints d'EWS ou de DSRCT avec une maladie évaluable mais non mesurable peuvent participer à cette cohorte.
  • Les créneaux dans cette cohorte comprendront trois créneaux dédiés aux patients atteints de rhabdomyosarcome, trois créneaux dédiés aux patients atteints d'ostéosarcome et trois créneaux dédiés aux patients atteints d'autres sarcomes à cellules rondes associés à la translocation.
• Âge : ≥ 12 ans et ≤ 49 ans.
• Poids : Les patients doivent peser ≥ 40 kg.
• Statut de performance : Karnofsky ≥ 50 % pour les patients âgés de > 16 ans et Lansky ≥ 50 % pour les patients âgés de ≤ 16 ans. (voir l'Annexe A pour les définitions de l'état de performance de Lansky et Karnofsky).

• Les participants doivent remplir les fonctions suivantes des organes et de la moelle osseuse, telles que définies ci-dessous : Fonction adéquate de la moelle osseuse :

  • Exigences hématologiques pour les sujets sans atteinte de la moelle osseuse par

Maladie:

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/uL

• Numération plaquettaire ≥ 100 000/uL (indépendante de la transfusion, définie comme ne pas recevoir de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription)

  --Exigences hématologiques pour les sujets présentant une atteinte de la moelle osseuse par maladie :

• ANC ≥750 /uL

• Plaquettes ≥50 000 /uL (peut recevoir des transfusions de plaquettes) Non connu pour être réfractaire aux transfusions de globules rouges et/ou de plaquettes.

  --Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine ou DFG radio-isotopique ≥70 ml/min/1,73 m2 ou A créatinine sérique basée sur l'âge/sexe comme suit :

• Âge : 12 à < 13 ans, Créatinine sérique maximale (mg/dL) : Homme 1,2, Femme 1,2

• Âge 13 à < 16 ans, créatinine sérique maximale (mg/dL) : homme 1,5, femme 1,4

  ---≥ 16 ans, créatinine sérique maximale (mg/dL) : homme 1,7, femme 1,4

  --Fonction hépatique adéquate :

• Bilirubine (somme des conjugués + non conjugués) ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge

• SGPT (ALT) ≤ 110 U/L. Pour les besoins de cette étude, la LSN pour le SGPT est de 45 U/L.

  • Fonction cardiaque adéquate : QTc < 480 msec

    -Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs, à l'exception de la fonction des organes comme indiqué ci-dessus. Les patients doivent respecter les périodes de sevrage minimales suivantes avant l'inscription :

  • Chimiothérapie myélosuppressive : Au moins 14 jours après la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive
  • Radiothérapie:
• Au moins 14 jours après XRT locale (petit port, y compris radiothérapie crânienne) ;
• Au moins 90 jours doivent s'être écoulés après un TBI antérieur, une XRT craniospinale ou si une radiothérapie > 50 % du bassin ;

• Au moins 42 jours doivent s'être écoulés en cas d'autre rayonnement BM important.

  • Thérapie biologique à petites molécules : Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique.
  • Anticorps monoclonal : Au moins 21 jours doivent s'être écoulés après la dernière dose d'anticorps.
  • Facteurs de croissance myéloïde et plaquettaire : Au moins 14 jours après la dernière dose de facteur de croissance myéloïde à action prolongée (par ex. Neulasta) ou 7 jours après un facteur de croissance myéloïde ou plaquettaire à courte durée d'action.
  • Greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues et rappel de cellules souches : les patients doivent être âgés d'au moins 60 jours à compter du jour 0 d'une greffe de cellules souches autologues ou d'un rappel de cellules souches.
  • Thérapies cellulaires (par exemple, CART, thérapie à base de cellules NK) : le patient doit être au moins 42 jours après l'administration de la thérapie cellulaire.
  • Chirurgie majeure : Au moins 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure antérieure. Remarque : la biopsie, la mise en place/révision d'un shunt du SNC et la mise en place/retrait d'un cathéter central ne sont pas considérées comme majeures.

  • Irinotécan, irinotécan liposomal et/ou témozolomide : les patients peuvent avoir déjà reçu de l'irinotécan, de l'irinotécan liposomal et/ou du témozolomide. REMARQUE : Les patients qui ont eu une maladie évolutive alors qu'ils recevaient de l'irinotécan et du témozolomide en association seront exclus des cohortes EWS et DSRCT de phase 2 uniquement.

    -Pour les patients atteints d'une maladie métastatique du SNC inscrits à la partie de phase 1 de l'essai ou à la cohorte « autre sarcome », tout déficit neurologique de base (y compris les convulsions) doit être stable pendant au moins une semaine avant l'inscription à l'étude. Les patients atteints d'une maladie métastatique du SNC recevant des corticostéroïdes doivent recevoir une dose stable ou décroissante au moment de l'entrée à l'étude.

  • Les patients atteints d'une maladie métastatique du SNC ne seront pas éligibles pour les cohortes de phase 2 EWS et DSRCT.

    • Les participants présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont les antécédents naturels ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
    • Les effets du PEEL-224 en association avec le témozolomide et la vincristine sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration de PEEL-224.
    • Capacité à comprendre et/ou la volonté du patient (ou du parent ou du représentant légalement autorisé, s'il est mineur) de fournir son consentement éclairé, en utilisant une procédure de consentement éclairé approuvée par l'établissement.
    • Tout participant doit obtenir l'approbation préalable de l'assurance pour rembourser le témozolomide oral pendant la durée de l'étude ou accepter de payer lui-même le témozolomide oral.

Critères d'exclusion :

• Patients ayant déjà reçu un traitement par PEEL-224.
• Les patients qui ont eu une maladie évolutive alors qu'ils recevaient de l'irinotécan et du témozolomide en association seront exclus des cohortes EWS et DSRCT de phase 2 uniquement.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents anticancéreux pour cette condition.
• Patients recevant de puissants inhibiteurs et/ou inducteurs du P450 CYP1A2 et CYP3A4 à 14 jours de la première dose prévue de PEEL-224. REMARQUE : la lévofloxacine est autorisée et préférée à la ciprofloxacine pour les patients ayant besoin d'une fluoroquinolone.
• Patients ayant reçu une greffe d’organe solide ou de cellules souches allogéniques
• Participantes enceintes, étant donné que les effets du PEEL-224 sur le fœtus humain en développement sont inconnus.
• Les mères qui allaitent, car il existe un risque inconnu d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par PEEL-224.
• Patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées aux médicaments pégylés, aux camptothécines, au témozolomide ou à la vincristine.
• Patients atteints d'une maladie intercurrente incontrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.